«Нас вдохновляет голый землекоп». Как компания Gero разрабатывает лекарство от старости

В новой рубрике «Медицина будущего» Reminder рассказывает о самых интересных биотехнологических проектах, созданных для улучшения здоровья, продления и повышения качества жизни.  

Герой первого выпуска – компания Gero, чей слоган: Hacking aging. Она с помощью искусственного интеллекта анализирует большие массивы данных и ищет способы продлить жизнь человека. Например, компания изучила биомаркеры старения на данных человеческих популяций — по сути, это был поиск мишеней для потенциального лекарства от старости. Теперь лекарство разработали и проверяют на мышах. Первые результаты оптимистичны: «индекс дряхлости» мышей, в котором учитывается, например, сила лап и координация, значимо снижался.  

О достижениях и ближайших перспективах Gero нам рассказал сооснователь и научный директор компании Петр Федичев. 

О главных целях

За последние 100 лет продолжительность жизни постоянно росла. В начале XX века люди доживали в среднем до 45 лет. Сейчас живут до 75. Пенсионеров скоро станет больше, чем тинейджеров. Да, мы достигли больших успехов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, а более чем в 70% случаев люди живут еще 10 лет после постановки онкологического диагноза. Но чем старше население, тем больше в мире людей страдающих хроническими возрастными заболеваниями. Фактически долголетие обеспечивается за счет увеличения периода старости, и если в старости вы постоянно болеете, значит, это прибавка со сниженным качеством жизни. Мы хотим переломить эту ситуацию, воздействуя на первопричину всех заболеваний, связанных со старением. 

На поиски решений нас вдохновляет голый землекоп. Этот грызун размером с мышь практически не меняется с возрастом. Он может прожить в лаборатории несколько десятков лет без признаков старения и возрастных заболеваний. Эту особенность организма землекопов называют «пренебрежимым старением». То есть фактически землекоп стареет, но вероятность смерти у него от этого не увеличивается! У человека, наоборот, риск умереть от любой причины по мере старения удваивается каждые 8 лет. Но если в природе есть существо, способное стареть без осложнений, значит, то же самое можно повторить и с человеком. Допустим, мы могли бы сделать так, чтобы риски заболеть серьезным заболеванием или умереть сохранялись на уровне молодого человека 25-30 лет — тогда ожидаемая продолжительность жизни людей составляла бы сотни лет. Это очень привлекательная возможность.

Почему обычная мышь живет три года и стремительно дряхлеет, а голый землекоп может прожить 30 лет — и будет «как новенький»? Потому что они существуют в разных скоростных режимах старения.  Мы предполагаем, что это две стороны одной медали. Режим старения зависит от генетических настроек, регулирующих параметры обмена веществ и восстановления молекулярных повреждений. Именно из-за них родственные виды могут стареть с разной скоростью. Если наша гипотеза верна, то мы можем замедлить или даже остановить старение с помощью фармакологического препарата. Для разработки такого лекарства мы и создали компанию Gero.  

О тактике поиска

Мы ищем причинно-следственные связи между физиологическим изменениями и возрастом. Чтобы отследить эту связь, мы берем big datа — информацию из больших биомедицинских баз данных — и обрабатываем ее с помощью новейших методов машинного обучения. Затем начинаем анализировать эту информацию. Определить генетические факторы, которые регулируют процесс старения или связаны с рисками отдельных возрастных болезней, нам помогает искусственный интеллект. В итоге алгоритм дает прогноз: какие из существующих или перспективных медицинских вмешательств могли бы продлить жизнь человека. 

Чтобы это стало реальностью, мы работаем с ключевыми экспертами в области биологии старения: проводим эксперименты на животных и анализируем терапевтические эффекты выбранных нами молекул. Пока результаты исследований — это основа наших патентных заявок и научных публикаций. Но в будущем лучшие из испытанных молекул станут лекарствами от старения. 

Еще в 2015 году мы опубликовали в Nature свой проект математической модели старения. Идея в том, что живые организмы представляют собой динамически неустойчивые системы. То есть с возрастом у них накапливаются отклонения в регуляции генов, что в конечном счете приводит к смерти. Значит, ключевой фактор старения и смерти – это развитие неустойчивости в системе.  

Потом мы решили смоделировать старение в соответствии с законами физики. В 2018 году я описал в своей научной работе, как аналитические методы, позаимствованные из физики сложных динамических систем, могут помочь понять биологические механизмы смертности. Как мы это делаем на практике? Мы изучаем клеточный состав крови человека и животных, ведем мониторинг физической активности с помощью носимых гаджетов и анализируем эти данные с применением машинного обучения, чтобы вычислить биомаркеры старения. Вместе со специалистами из Гарвардского и Эдинбургского университетов мы нашли и описали в прошлом году в Nature новые генетические корреляции между образом жизни, продолжительностью здоровой жизни и смертностью от всех причин. Кроме того, мы рассчитали абсолютный предел продолжительности жизни человека, не зависящий от негативных факторов: это 120-150 лет. 

Об эффективности лекарства

Есть ли конкретный механизм, на который можно прицельно воздействовать, чтобы замедлить возрастные изменения или даже омолодить организм? Мы в Gero работали над его поисками больше пяти лет. Для таких исследований необходим большой материал. Мы сотрудничаем с UK Biobank. Он предоставил нам анонимные данные анализов 500 000 человек: это и генетические тесты, и медицинские показатели, собранные на протяжении 10 лет. Мы создали и свой биобанк, что позволило нам проанализировать, как со временем меняется экспрессия белков крови. 

Дело в том, что снижение синтеза белков приводит к увеличению продолжительности жизни. По эффекту это аналогично тому, что происходит в клетке при хронической нехватке калорий – организм направляет ресурсы на борьбу с нарушениями в работе клеток, что позволяет ему прожить дольше, чем в условиях изобилия внутренних ресурсов.

С помощью искусственного интеллекта нам удалось разработать терапию, которая снижает биологический возраст путем уменьшения концентрации одного конкретного белка в плазме человека (название белка не раскрывается. — Reminder). Чтобы вычислить эту мишень, мы проанализировали содержание белков в 310 образцах плазмы, собранных у женщин, сдававших кровь 1-3 раза в год на протяжении 15 лет. 

Для проверки полученных результатов мы обратились в лабораторию по изучению старения человека в Национальном университете Сингапура. Там провели серию экспериментов на мышах и подтвердили, что даже однократное введение антител, блокирующих выделенный нами «белок старения» в плазме крови, откатывает физиологические и биохимические показатели организма мыши к более юному возрасту. Действие только одного укола в рамках нашей экспериментальной терапии привело к продлению жизни очень старых мышей примерно на один месяц. 

У грызунов улучшились показатели нейропластичности, иммунитета, снизилось количество так называемых сенесцентных клеток в периферической крови: это старые клетки, которые перестают делиться и ускоряют старение организма. Если мы понимаем механизмы старения правильно, значит можно откатывать биологический возраст животного много раз последовательными курсами лечения, накапливая эффект продления жизни. Сейчас мы разрабатываем прототип лекарственного средства на основе этого механизма. На самом деле белков-мишеней больше, и препараты, которые будут направлены сразу на много мишеней, дадут еще больший эффект. 

Сейчас наша задача — довести проект до той стадии, когда будут получены доказательства эффективности нашей терапии на людях. По нашим расчетам, на это уйдет от трех до пяти лет, в зависимости от финансирования и хода исследований. 

Насколько наш препарат реально может продлить жизнь человеку? В клинических испытаниях на животных подобные препараты дают прирост жизни до 30%. У людей они будут заметнее всего продлевать жизнь тем, кто страдает хроническими заболеваниями. В этом случае нужно высчитывать 30% не от всей продолжительности жизни, а от так «называемого времени дожития»‎ – после появления возрастного хронического заболевания, то есть примерно лет с шестидесяти. Время дожития – примерно 20 лет. Значит, при 30% прироста ожидаемое продление жизни может составить 5-10 лет. Но если сработает эффект сложения факторов, перспективы могут оказаться еще интереснее.