Очередная таблетка от старости? Почему биохакеры все чаще говорят о глифлозинах

Представим: вы здоровый человек и хотите оставаться таким как можно дольше. Стали бы вы ради этой цели принимать лекарство, которое обычно выписывают пациентам, страдающим диабетом? 

Возможно, вам это покажется слишком рискованной затеей, но ощутимое количество людей во всему миру в погоне за здоровьем и долгой жизнью поступают именно так. Известный ученый и гендиректор антиэйджинговой компании Optispan Мэтт Каберлейн рассказал Reminder, что начал принимать лекарство этим летом. Геронтолог Стив Остад в подкасте у врача и энтузиаста здорового образа жизни Питера Аттиа называет этот тип препаратов в числе «‎самых перспективных молекул в долголетии». А деловая газета The Wall Street Journal посвящает этому классу лекарств обзорную статью — возможно, потому, что среди читателей издания достаточно людей, готовых к экспериментам ради продления жизни.

Препараты, о которых идет речь, называют глифлозинами. Одно из веществ, относящихся к этой категории, случайно открыли еще в XIX веке и тогда считалось, что оно, наоборот, вызывает диабет. Это ошибочное представление сохранялось сто лет. 

Неожиданный результат испытаний 

Когда в 1835 году французские химики выделили из корня яблони вещество, названное флоризином, они предполагали, что оно может сбивать температуру: два века назад исследователи пробовали самые разные природные вещества для лечения распространенных болезней. Флоризин нужного действия не оказывал. Однако, спустя пятьдесят лет немецкий врач Йозеф фон Меринг обнаружил, что если ввести препарат лабораторным крысам, то в их моче повышается концентрация глюкозы, а сами животные начинают терять вес. Это явно указывало на диабет — ведь до изобретения датчиков глюкозы в крови болезнь диагностировали именно по содержанию сахара в моче (ее пробовали на вкус). 

Развитие молекулярной биологии в ХХ веке внесло ясность. Оказалось, что нарушение метаболизма сахара здесь не причем: в почках животных — и наших тоже — у клеток существуют рецепторы SGLT 2 (это белок под названием натрий-глюкозный контранспортер 2), которые позволяют захватывать глюкозу из мочи назад в кровь. Такой механизм позволяет организму не терять лишние калории и сохранять энергию, что, с точки зрения эволюции, очень выгодно. Оказалось, что флоризин блокирует рецептор SGLT 2 и останавливает процесс: лишний сахар выходит из организма с мочой. 

Первые исследования флоризина на крысах с диабетом провели в 1987 году. Препарат не только не ухудшал течение диабета, но и снижал уровень сахара в крови. Ухватившись за эту перспективную идею, ученые разработали похожие на флоризин молекулы, которые еще более эффективно блокировали рецепторы и назвали этот класс препаратов ингибиторами SGLT2 или глифлозинами. В 2012-2014 года сразу несколько глифлозинов (дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин и др.) одобрили для лечения диабета. 

После этого глифлозины должны были пройти дополнительные испытания: нужно было убедиться, что они не повышают риск инфарктов и инсультов у людей с диабетом. Результат тоже оказался неожиданным — к примеру, эмпаглифлозин не только не повышал риски, но и снижал смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 38%. Другие глифлозины показали похожий эффект. С 2020 по 2023 годы американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило три из них еще и как препараты для лечения сердечной недостаточности. 

В ходе дальнейших испытаний выяснилось, что глифлозины помогают еще при одной болезни — хронической почечной недостаточности. Они на 36% снижали риск заболевания, даже если пациенты уже лечились другими лекарствами. В итоге FDA одобрило дапаглифлозин для лечения хронической болезни почек как у пациентов с диабетом, так и без него. 

Так глифлозины стали одними из немногих препаратов, которые одобрены для лечения сразу трех болезней: диабета, болезней сердца и почечной недостаточности. 

Почему лекарства для снижения уровня сахара защищают сердце, до конца не ясно. Эндокринолог, к.м.н. и руководитель центра персонализированной и превентивной медицины клиники «К+31 Петровские ворота» Анна Беляева предполагает, что механизм действия глифлозинов на сердечно-сосудистую систему складывается из нескольких частей. Во-первых, они сглаживают пики глюкозы после еды и немного снижают ее базовый уровень: это помогает уменьшить процессы гликирования, то есть, реакции глюкозы (химически очень активной молекулы) с белками организма. Гликирование белков, например, в стенках сосудов, улучшает их функцию. Меньше «подпорченных» белков — медленнее стареют сосуды, ниже общий уровень воспаления. 

Во-вторых, добавляет Беляева, глифлозины способствуют выведению натрия и воды, а из-за этого становится меньше отеков и ткани лучше снабжаются кислородом. И, в-третьих, глифлозины как бы имитируют голодание — глюкоза в крови снижается, организм переключается на сжигание жиров и образование кетонов — альтернативных источников энергии, которые считаются более выгодным топливом для клеток сердца. Они легче попадают в клетки, и требуют меньше кислорода для метаболизма.

Что известно о связи глифлозинов с долголетием 

Такое широкое и системное действие глифлозинов на организм не могло пройти мимо исследователей долголетия. Первым делом лекарства проверили на лабораторных животных. В работе 2020 года говорится, что канаглифлозин увеличивает продолжительность жизни самцов мышей на 14%. При этом продолжительность жизни самок статистически значимо не менялась. Более свежее исследование с похожим экспериментом показало увеличение средней продолжительности жизни на 4,6% у самцов мышей. Для сравнения — метформин, еще один препарат от диабета и кандидат на звание лекарства от старости, продлевает жизнь мышей на 5,8%.

Исследования влияния глифлозина на продолжительность жизни здоровых людей не проводились, что не мешает энтузиастам долголетия принимать эти препараты off label, то есть без описанных в инструкции показаний.

Упомянутая в начале статья из WSJ цитирует обычных людей — вроде 38-летнего мануального терапевта из Бостона и 34-летнего сейлза из Остина, принимающих глифлозины ради продления здоровой жизни. Но на лекарство обратили внимание и специалисты — например, эксперт в области долголетия и гендиректор компании Optispan, которая занимается персональным продлением жизни, Мэтт Каберлейн. У него нет преддиабета или других показаний к приему глифлозинов, но его уровни глюкозы натощак и гликированного гемоглобина (HbA1c, показывает среднее содержание сахара в крови за последние три месяца) в течение последних лет были близки к порогу преддиабета и показывали тенденции к ухудшению. 

Соблюдение строгой диеты, ограничение алкоголя и регулярные физические упражнения не улучшали метаболические показатели, поэтому в июне этого года после консультации с врачом Каберлейн решил «предпринять проактивный шаг‎»‎ и начать прием эмпаглифлозина, чтобы снизить уровень глюкозы и улучшить чувствительность к инсулину. 

«Доказательства того, что ингибиторы SGLT2 увеличивают продолжительность жизни и замедляют старение у животных моделей, безусловно, обнадеживают, но это не было моей основной мотивацией для использования препарата off label. Моя главная цель — поддерживать долгосрочное метаболическое здоровье‎»‎, — рассказал Каберлейн Reminder. 

Он остановился именно на глифлозине, а не на более известном метформине, из-за побочных эффектов последнего: тот снижает эффект от тренировок и негативно влияет на уровень тестостерона. Кроме того, по данным некоторых исследований, ингибиторы SGLT2 ассоциированы с более низким риском смерти у людей, тогда как метформин в том же исследовании такой связи не показал. 

С момента начала приема эмпаглифлозина средний уровень глюкозы в крови, если верить датчику постоянного мониторинга, у Каберлейна снизился на 10–15 мг/дл (0,6–0,8 ммоль/л). А последний тест глюкозы натощак показал 92 мг/дл (5,1 ммоль/л), что примерно на 10 единиц (0,6) ниже обычного для него уровня за последние несколько лет.

Кроме того, у Каберлейна, предсказуемо, снизился еще один показатель метаболического здоровья — уровень гликированного гемоглобина, а уровень инсулина натощак последний раз составил 3,1 мкМЕ/мл. «Это ставит текущий показатель HOMA-IR (меру чувствительности к инсулину) в идеальный диапазон‎», — добавляет Каберлейн.‎ 

Стоит ли рисковать? 

Ни один чудо-препарат не бывает без побочных эффектов. Нежелательные действия метформина описаны выше. Риски приема глифлозинов иные. Поскольку эти лекарства повышают содержание сахара в моче, они могут приводить к возникновению инфекций мочеполовых путей: сладкая среда способствует размножению патогенов. В некоторых исследованиях частота таких инфекций достигала 14,5%, хотя в большинстве случаев это были легкие или умеренные инфекции мочевыводящих путей либо грибковые инфекции.

Беляева отмечает, что на практике инфекции мочеполовых путей встречаются довольно часто: «Кандидоз, воспаления, которые, конечно, здоровья не прибавляют. Даже если один очаг (в сосудах) устраняется системно, а другой локально, организм реагирует на любое воспаление, и таким образом нагрузка на него увеличивается‎»‎. 

По ее словам, многие люди могут достичь тех же положительным результатов, что и при использовании глифлозинов за счет здорового образа жизни: «Ограничивать количество калорий при лишнем весе, есть меньше соли, сладостей и животных жиров, соблюдать интервальное голодание (если нет к нему противопоказаний), заниматься спортом». Но, добавляет Беляева, большой вопрос — могут ли люди с современным ритмом жизни соблюдать все эти рекомендации. В любом случае, говорит она, прием препаратов стоит согласовать с врачом.

Есть и еще один неожиданный побочный эффект, с которым может столкнуться человек, который принимает глифлозины — ложноположительный тест на алкоголь. В большой концентрации глюкоза в моче может превращаться в этанол, и такой случай недавно описали в США. Впрочем, это как раз риск, которые многие готовы принять.