Оземпик продлил жизнь мышам. Чего ждать нам, людям?

В журнале Nature вышла статья с многообещающим заголовком: «Лечение семаглутидом в позднем возрасте замедляет старение и продлевает жизнь самкам мышей». Препарат — действующее вещество оземпика — начали давать в возрасте 20 месяцев. Медианная продолжительность жизни выросла с 742 до 834 дней: на 92 дня, или 12,4%. Результат впечатляющий. Но прежде чем обсуждать, сколько дополнительных лет он обещает нам, людям, стоит разобраться, что именно показал эксперимент.

Что ученым удалось, а что нет

У исследования, безусловно, есть сильные стороны — поэтому оно подняло так много шума в соцсетях. Например, важно, что ученые взяли уже старых животных: им было 20 месяцев (напомним, что лабораторные мыши живут примерно два года, то есть около 24 месяцев). Это были обычные животные, без диабета или патологического ожирения, что важно для геронтологии. Измеряли массу показателей: физическую работоспособность, координацию, память, метаболизм, экспрессию генов и т. д. И, самое главное, авторы учли изменение диеты на семаглутиде: мыши, как и люди, благодаря лекарству потребляют меньше пищи, поэтому исследователи сравнили результаты с другой группой мышей, которую меньше (на 24%) кормили. По некоторым параметрам ограничение калорий и семаглутид работали похоже, а по исследовательскому поведению, пространственной памяти и контролю глюкозы семаглутид даже оказался лучше.

Главная проблема в том, что из-за дизайна исследования мы не знаем, сколько из этих дополнительных 12,4% жизни дал собственно семаглутид, а сколько — ограничение калорий. Также бросается в глаза, что мыши из контрольной группы жили подозрительно мало — 742 дня. Например, в большом исследовании разных инбредных линий медианная продолжительность жизни самок C57BL/6J составляла 866 дней. Получается, что семаглутид фактически довел мышей примерно до той продолжительности жизни (834 дня), которую C57BL/6J способны демонстрировать вообще без лечения.

Другие проблемы: исследовались только самки одной инбредной линии, в одной лаборатории.

Наконец, о чем говорят показатели? Уменьшилось воспаление, улучшились отдельные свойства стволовых клеток; выросли маркеры нейрогенеза — все это действительно интересно. Но из этих данных нельзя сделать вывод, который часто встречается в соцсетях, что «мышам замедлили старение». Корректно будет сказать «у старой мыши улучшилось много связанных с возрастом показателей».

Например, улучшение толерантности к глюкозе для GLP-1-агониста, которым является семаглутид, — не свидетельство чудесного омоложения, а ожидаемый фармакологический эффект. Снижение воспаления после уменьшения жировой массы тоже вполне может быть эффектом изменения метаболического состояния. То же самое касается сенесцентных маркеров (то есть признаков старых клеток): их уменьшение еще не означает, что семаглутид каким-то образом непосредственно «омолаживает» или удаляет сенесцентные клетки.

Ну и, наконец, главная проблема — перенос мышиной продолжительности жизни на человека: насколько корректно можно это делать?

С мышей на человека

Семаглутид — средство относительно новое. И тем не менее, данные о смертности у людей, принимающих препарат, уже существуют. В огромном исследовании SELECT участники на препарате действительно умирали реже: смертность от всех причин составила 4,3% против 5,2%. Это снижение примерно на 19% и очень хороший результат.

Правда, SELECT не был экспериментом на здоровых долгожителях. Средний возраст участников — 61,6 года; все имели избыточный вес или ожирение и уже существующие сердечно-сосудистые заболевания. Наблюдали их около 3,3 года — не сравнить с исследованиями, например, статинов, которые ведутся десятилетиями.

Но давайте сделаем максимально благоприятное для семаглутида предположение: представим, что такое же снижение уровня смертности, как в исследовании SELECT, сохранится не три года, а вообще всю оставшуюся жизнь. Сколько это даст лет?

Здесь важно не перепутать две вещи: снижение риска смерти на 19% не означает, что человек проживет на 19% дольше. С возрастом риск смерти быстро растет — после среднего возраста он примерно удваивается каждые восемь лет по так называемому закону Гомперца (закономерность, открытая британским математиком Бенджамином Гомперцем в 1825 году). Если препарат немного снижает этот риск, человек по этому показателю становится похож на того, кто на несколько лет моложе. Но риск продолжает расти по мере старения.

Если исходить из этой логики и предположить, что лечение начинается около 60 лет, грубая оценка дает порядка двух дополнительных лет жизни. Точный результат зависит от исходного риска и допущений. И это уже очень щедрое предположение: в SELECT людей наблюдали около трех лет, а мы допустили, что эффект сохранится на десятилетия. Само исследование прибавку в два года не показывало.

Теперь вернемся к мышам. У них общая медианная продолжительность жизни выросла на 12,4%. Для сравнения: два дополнительных года при условной человеческой жизни в 80 лет — всего несколько процентов.

Но есть еще более наглядный способ посмотреть на результат, полученный на мышах. Когда животным начали давать препарат, большая часть их жизни уже прошла. Контрольной группе до возраста, в котором умерла половина мышей, оставалось около четырех с половиной месяцев. У получавших семаглутид этот срок составил около семи с половиной месяцев. То есть оставшаяся медианная продолжительность жизни увеличилась почти на 70%.

Представьте человека, которому в 60–65 лет лечение добавляет сопоставимую долю оставшейся жизни — условно еще 15 лет. Именно настолько сильным выглядит мышиный эффект, если механически перенести его на людей. Еще раз отмечу, что расчеты в отношении человека — гипотетические.

Поэтому для меня эта статья — одновременно очень интересный результат и хороший пример того, почему проценты продления мышиной жизни нельзя напрямую переносить на человека. У людей и мышей разная биология и разные основные причины смерти: у людей лидируют сердечно-сосудистые заболевания, тогда как лабораторные мыши редко страдают от атеросклероза и чаще погибают от опухолей, особенно лимфом. Универсального «коэффициента замедления старения», одинакового для мышей и людей, из этих данных не получается.

Семаглутид вполне может продлевать жизнь людям. Снижение смертности в SELECT — уже гораздо более сильный аргумент в пользу этого, чем изменения любых маркеров старения у животных. Но доказательств того, что препарат аналогичным образом замедляет старение человека, новая работа не дает. Насколько он способен увеличить нашу продолжительность жизни, нам постепенно помогут понять рандомизированные исследования на людях.