Семаглутид, больше известный под торговой маркой Оземпик, и его аналоги пока одобрены только для лечения диабета и ожирения. Но все больше исследований показывают, что они эффективны при сердечно-сосудистых заболеваниях, болезнях Альцгеймера и Паркинсона, алкогольной и наркотической зависимостях и даже при некоторых видах рака. Как такое вообще возможно? Мы открыли новое универсальное волшебное снадобье? Этим вопросом задался известный психиатр и блогер Скотт Александр. Мы пересказали его статью «Почему оземпик лечит все болезни». Это, конечно, преувеличение, сразу оговаривается Александр, — но не такое уж большое. 

Диабет: начало

Точнее, все началось с аризонского ядозуба — полуметровой ящерицы, обитающей на юго-западе США, в слюне которой ученые в 1992 году нашли аналог человеческого гормона GLP-1. Почему эта находка так важна?   

Глюкагоноподобный пептид-1 вырабатывается у нас в тонком кишечнике L-клетками, которые служат пищевыми детекторами. Когда туда поступает пища, они с помощью GLP-1 сигнализируют организму о том, что пора ее переваривать. Рецепторы, реагирующие на GLP-1, есть в разных органах, связанных с пищеварением. Но поскольку сразу после еды повышается уровень сахара в крови, одна из главных мишеней гормона — поджелудочная железа, отвечающая за метаболизм глюкозы. 

Воздействуя на рецепторы в поджелудочной железе, GLP-1 вызывает два эффекта. Во-первых, стимулирует выработку инсулина. Этот гормон дает клеткам команду впустить в себя глюкозу, которая поступает в кровь из кишечника в процессе пищеварения. Во-вторых, подавляет активность глюкагона. Это еще один гормон поджелудочной железы, который помогает организму поддерживать уровень глюкозы в течение дня, «распечатывая» ее запасы в печени, где они хранятся в виде похожего на кисель гликогена.

Формулу этого двойного эффекта можно изобразить так: 

инсулин ↑ + глюкагон ↓ = cахар ↓

Иначе говоря, наш собственный гормон GLP-1 работает как идеальный противодиабетический препарат. Конечно, ученые попытались приспособить его для лечения, но есть одна проблема: попав в организм в виде инъекции или таблетки, он распадается в течение 2-3 минут, не успевая достичь поджелудочной железы.

К счастью, эволюция обычно создает много вариантов глаз, конечностей и гормонов. И гормон эксенатид, обнаруженный в слюне аризонской ящерицы, подошел гораздо лучше. Благодаря своему сходству с GLP-1 он активирует в организме человека те же рецепторы и запускает те же процессы, но при этом «живет» не две минуты, а целых два часа. 

После этой находки фармацевтические компании начали разработку других вариантов молекул, похожих на GLP-1, стараясь максимально удлинить срок их жизни в организме. Так на свет появились еще более стойкие аналоги, включая семаглутид — действующее вещество знаменитого теперь Оземпика. Он распадается в организме целых семь дней, потому что в его молекулу для повышения устойчивости добавлен белок альбумин и «хвост» из жирных кислот. Делаете один укол, и эффект GLP-1  на метаболизм сахара воспроизводится всю неделю.  

Лишний вес: внезапный бонус

Когда аналоги GLP-1 стали массово прописывать диабетикам, врачи заметили, что пациенты заодно теряют вес. И не понимали, почему. 

Но наука смогла это объяснить. Исследователи рассуждали так. Есть два потенциальных механизма, с помощью которых эти препараты могут снижать вес: воздействуя либо на тело, либо на мозг. В теле они могут изменять скорость сокращения желудка, выработку гормонов и т.д. В мозге они могут регулировать ощущение голода. Чтобы разделить эти два эффекта, ученые разводили крыс, у которых рецепторы GLP-1 были только в мозге или только в теле. Результаты получились однозначными: на тело Оземпик и его аналоги оказывают лишь кратковременное воздействие, которое не имеет прямого отношения к снижению веса. Их основной эффект связан с влиянием на мозг. 

Хотя до сих пор понятно не все. Вообще-то мозг защищен гематоэнцефалическим барьером — стенками сосудов, которые блокируют крупные молекулы. А молекулярный вес семаглутида почти в семь раз превышает допустимый предел. Его молекулы способны просочиться в спинномозговую жидкость и попасть в желудочки мозга только в таких мизерных дозах, что о воздействии на рецепторы в глубоких структурах мозга, связанных с пищевым поведением, не может быть и речи. 

Однако ученые предполагают, что семаглутиду и не нужно проникать глубоко в мозг и накапливаться в его тканях, чтобы произвести эффект. Он начинает работать уже на уровне продолговатого мозга, который является непосредственным продолжением спинного. Там он активирует небольшую зону под названием ядро одиночного пути, которая вырабатывает и распространяет по мозгу собственные нейротрансмиттеры GLP-1. Они и проникают в более глубокие структуры, где воздействуют на два типа нейронов:

• активируют нейроны POMC CART, вызывающие чувство сытости.
• тормозят нейроны AgRP, вызывающие чувство голода.

Благодаря этому у человека меняется отношение к пище — формируется способность контролировать порции, фиксировать насыщение, долго не вспоминать о еде и спокойно переносить ограничение калорий. В общем, похудением рулит мозг. 

Тут открываются заманчивые перспективы. Если мозг сам умеет ограничивать аппетит, можно ли заставить его делать это без лекарств? Например, с помощью специальных диет, которые будут стимулировать выработку GLP-1 в тонком кишечнике. Еще ничего не доказано, но уже есть списки продуктов, которые повышают уровень GLP-1 или воспроизводят эффект его повышения. Как и следовало ожидать, в основном это еда, которая и раньше считалась полезной для здоровья: рыба, яйца, овощи и цельнозерновые продукты.

Гуру диетологии уже спешат объявить GPL-1 ключевым фактором пользы палеопитания, средиземноморской и аюрведической диеты, мясоедения и веганства. Физическая активность тоже не осталась в стороне. Появляются статьи с заголовками типа «Влияние спорта на GPL-1» или «Тренировки на выносливость улучшают чувствительность к GLP-1 и толерантность к глюкозе у женщин с избыточным весом». 

История повторяется, пишет Скотт Александр. Каждый раз, когда изобретают новое многообещающее лекарство, возникает соблазн доказать: если вам помогает что-то еще, то лишь потому, что работает так же, как это лекарство. Так было, например, когда появились антидепрессанты третьего поколения — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Любая вещь в мире, способная улучшить настроение, объяснялась эффектом серотонина. Вас радует солнечный свет? Это серотонин. Бодрят физические упражнения? Серотонин. Вы пережили детство без психических травм? Спасибо серотонину. Со временем или, как сказал бы пессимист, после истечения срока действия патентов на СИОСЗ большинство этих эффектов были признаны фикцией или оказались слишком незначительными для назначенной им роли. 

Сейчас, когда все больше аналогов GLP-1 появляется на рынке и среди производителей идет патентная гонка, будьте готовы услышать, что именно благодаря GLP-1 светит солнце, растет трава, возникла Вселенная и можно легко бросить курить. Хотя бросить курить он, похоже, действительно помогает. 

Зависимости: побочный эффект

И не только бросить курить. Аналоги GPL-1 называют многообещающим средством от никотиновой зависимости, алкоголизма, наркомании и, возможно, даже от поведенческих зависимостей типа шопоголизма. На первый взгляд это кажется странным. В том, что препарат от диабета может лечить от ожирения, хотя бы есть логика: меньше сахара в крови — меньше лишних калорий на боках. Но при чем тут зависимости? 

Как ни странно, это тоже связано с едой. Мы едим по двум причинам. Во-первых, потому что еда утоляет голод. Во-вторых, потому что она вкусная. Значит, чтобы обуздать наши аппетиты, GLP-1 должен не только подавлять чувство голода, но и ослаблять удовольствие, которое мы получаем от еды. 

В среднем мозге есть два важных элемента системы вознаграждения. Первый — вентральная область покрышки, в которой, когда мы едим что-то вкусное, вырабатывается дофамин. Второй — это ядро полосатого тела, куда дофамин поступает и действует как усилитель удовольствия. Когда под воздействием оземпика в мозге выделяется собственный GLP-1, он подавляет выработку дофамина в вентральной области покрышки. Центр вознаграждения остается без дофамина. И вкусная еда перестает приносить удовольствие. 

Это хорошо видно на примере исследования с крысами, которые после приема аналога GLP-1 не просто стали меньше есть, а утратили интерес к жирной еде, которая до «терапии» казалась им наиболее привлекательной. 

Судя по всему, подавление зависимостей — побочный эффект торможения центра вознаграждения. Из-за снижения дофаминовой стимуляции люди перестают получать удовольствие не только от еды, но и от алкоголя или сигарет. Но сохраняют способность наслаждаться другими радостями жизни — вроде чувства выполненного долга или дружеского общения. 

В чем причина такой избирательности? Почему аналоги GLP-1 подавляют только «вредные пристрастия»? Возможно, для их активации требуются очень большие дозы дофамина. И снижая его выработку, эти препараты «срезают» прежде всего верхушку шкалы вознаграждения. 

Другой вопрос: почему тяга к алкоголю устроена так же, как пристрастие к пончикам? Точно не известно. Но предполагается, что механизм удовольствия от любого потребления эволюционно развился из общей системы, которая изначально регулировала именно насыщение едой по принципу: «Ты наелся — чего тебе еще хотеть».  

Альцгеймер и Паркинсон: сюрприз

В апреле этого года вышел обзор, который показывает, что аналоги GLP-1 тормозят разрушение нейронов и успешно борются с нарушениями моторики при нейродегенеративных заболеваниях — болезни Паркинсона и синдроме Альцгеймера. Авторы исследования объясняют этот эффект прежде всего тем, что GLP-1 подавляет воспалительные процессы. Причем, в отличие от обычных противовоспалительных препаратов типа аспирина или ибупрофена, оказывает мощное влияние на воспалительную активность, которая связана именно с нейродегенерацией.

Иммунные клетки не имеют рецепторов GLP-1, поэтому контакт с ними происходит опосредованно — через нейроны в стволе мозга. Но почему вообще гормон, регулирующий аппетит, влияет на иммунитет? 

Есть интересная гипотеза. Возможно, это связано с тем, что любая пища всегда вызывает у организма слабую воспалительную реакцию: иммунная система подозревает, что в еде могут быть незнакомые и потенциально опасные соединения. И чтобы спокойно усвоить съеденное, организм на время пищеварения отключает сигнализацию, подавляя активность иммунных клеток с помощью GLP-1.   

Продолжение следует

Совсем недавно появилась очередная новость: препараты на основе GLP-1 оказались эффективным средством против определенных видов рака, развивающихся на фоне ожирения. Судить о механизме воздействия пока слишком рано, но в ближайшее время он наверняка будет изучен и подтвержден. А попутно еще и обнаружатся новые эффекты, считает Скотт Александр. Потому что аналоги GLP-1 — это не обычные лекарства. 

Обычный, хороший медицинский препарат улучшает какой-то конкретный  параметр, например, нормализует давление или снижает уровень глюкозы в крови. А если и влияет на другие параметры, то только в худшую сторону, вызывая нежелательные побочные эффекты. Если вас уверяют, что лекарство одновременно улучшает множество разных параметров — от состояния кожи и остроты зрения до качества сна, значит это скорее всего что-то псевдонаучное. 

Оземпик и его аналоги разрывают шаблон. Они влияют сразу на множество систем — от кишечника до мозга — и при этом их «побочные эффекты» кажутся такими же благотворными, как и основные. Почему? 

Самое простое: заподозрить в этом «заговор» фармацевтических компаний, которые финансируют исследования разных вариантов применения своей продукции в надежде продвинуть ее как лекарство от максимального количества болезней. И возможно, в этом есть доля правды. Но Скотт Александр уверен, что за происходящим скрывается нечто большее. 

Возможно, научившись модифировать GLP-1, мы случайно нащупали ключ, который подходит если не ко всем, то ко многим дверям в лабиринте нашего организма. И даже если со временем некоторые из заявленных эффектов не подтвердятся и Оземпик станет обычным хорошим лекарством, он уже открыл новое измерение в понимании связей между пищеварением, мозгом и здоровьем. И в этом «портале» нас ждет еще много сюрпризов.