Мозг в огне. Что если психические расстройства — лишь следствие физических сбоев в теле?

В 2007 году испанский невролог Хосеп Далмау открыл антитела, которые атакуют мозг и вызывают симптомы, похожие как две капли воды на шизофрению или депрессию. Многие специалисты считают это открытие прорывным и пророчат скорую революцию в психиатрии, которая кардинально изменит подход к лечению не только тяжелых психозов, но и самых распространенных ментальных расстройств. Почему нейровоспаление может оказаться тайной пружиной многих психических состояний, рассказал Reminder профессор Людгер Тебартц ван Эльст, немецкий психиатр и невролог, который работает на переднем крае этих исследований. 

Иммунитет против мозга

О том, что свести с ума может собственный иммунитет, широкая публика узнала через два года после открытия Далмау — из автобиографической книги 24-летней нью-йоркской журналистки Сюзанны Кэлэхен, описавшей историю своего загадочного заболевания. В 2009 году ее ментальное состояние без видимых причин стало стремительно ухудшаться. За месяц она дошла от приступов необъяснимой усталости до панических атак с судорогами. Дальше — срочная госпитализация и психоз: галлюцинации, бред и вспышки агрессии, которые сменялись кататоническим ступором. На всякий случай врач назначил ей экспериментальный тест на недавно открытую форму воспаления мозга — аутоиммунный энцефалит. Результат оказался положительным.

По механизму это воспаление похоже на типичное аутоиммунное заболевание. Антитела, которые должны защищать нас от патогенов, атакуют ткани родного организма, нарушая их работу. Разница в том, что при атаке на мозг они вызывают не физические симптомы, вроде удушья при астме, а психические — галлюцинации, бред или приступы паники.

Часто в таких случаях нет никаких признаков неврологических нарушений. Поэтому у заболевших диагностируют психические расстройства — депрессию, паранойю или шизофрению. У профессора ван Эльста был пациент, которому ставили все эти диагнозы. Вполне благополучный психиатр, у которого мир вдруг стал стремительно рушиться: потеря концентрации, провалы в памяти, бессонница, бред, суицидальные мысли.

Семь лет психотерапии и медикаментозного лечения не дали никакого результата. В итоге, как пациент, не поддающийся лечению, он оказался на отделении экспериментальной нейропсихиатрии Университетской клиники во Фрайбурге. Этот исследовательский центр, которым руководит профессор ван Эльст, — одно из немногих мест в мире, где всех пациентов с психическими расстройствами обязательно проверяют на наличие аутоиммунных антител. «Даже если все симптомы болезни совпадают с классической картиной депрессии или шизофрении, это не означает, что за ней не может скрываться нейровоспаление»,  — объясняет он.

В центре у пациентов берут кровь и спинномозговую жидкость (ликвор), сравнивают их состав, а затем наносят ликвор на тонкие срезы мозга крысы. Тест дает ответ сразу на два важных вопроса: есть ли антитела в мозге и атакуют ли они его ткани. В норме в спинномозговой жидкости не должно быть таких же антител, как в крови. Спинномозговая жидкость омывает головной мозг, а он защищен гематоэнцефалическим барьером — стенками сосудов, которые строго контролируют поступление молекул и клеток из общего кровотока, пропуская нужные и отсеивая опасные, в том числе антитела. Если в ликворе есть антитела, значит они все же преодолели барьер и проникли в мозг. А проницаемость барьера — уже признак воспаления.

На срезы мозга крысы спинномозговую жидкость наносят, чтобы определить, являются ли выявленные антитела аутоимунными, то есть атакуют ли они ткани мозга. Мозг крысы используют в качестве образца потому, что на него антитела действуют так же, как на человеческий: связываются с важными белками на поверхности нервных клеток и нарушают передачу нервных сигналов. При этом обычно страдают височные доли, миндалевидное тело и гиппокамп — отделы мозга, отвечающие за переработку эмоций и память. 

При «классическом» аутоиммунном энцефалите чаще всего обнаруживаются два типа антител. Одни «налипают» на NMDA-рецепторы на концах нервных клеток и блокируют их работу, не давая реагировать на молекулы глутаминовой кислоты — одного из важнейших переносчиков возбуждающих сигналов. Исследования показывают, что снижение активности NMDA-рецепторов переводит мозг в режим типа REM-сна, когда человек перестает контролировать движения и погружается в мир видений. Это состояние считается ближайшим аналогом психозов с галлюцинациями. Другие антитела тормозят активность белков LGI1 в синапсах — местах контакта между нервными клетками. Из-за этого LGI1 не могут образовывать связи с другими важными белками, коммуникация между нейронами нарушается, что влечет за собой расстройство мышления.

При обнаружении аутоиммунных антител пациента лечат так же, как при тяжелых воспалительных заболеваниях: ставят капельницы со стероидами, чтобы подавить воспаление, используют плазмаферез, чтобы отфильтровать «антитела-изгои» из крови. И делают инъекции противоопухолевого препарата ритуксимаба, который тормозит иммунную активность. 

Если воспаление вызвано антителами к NMDA-рецепторам, прогноз лучше. В этом случае поврежденные рецепторы просто заменяются новыми, и пациенты часто начинают приходить в себя уже через несколько дней. Такие антитела обнаружили у Сюзанны Кэлэхан. Всего через месяц после иммунотерапии она выписалась из больницы, а еще через пару месяцев восстановилась настолько, что смогла написать бестселлер, который экранизировал Netflix.

Антитела к LGI1-белкам часто вызывают необратимые повреждения связей в мозге. И есть риск, что пациент никогда не станет снова самим собой. У пациента во фрайбургской клинике оказались именно они. Сначала лечение не давало эффекта, лишь со второй попытки и через несколько месяцев дело сдвинулось с мертвой точки. Полностью он пока не восстановился, но прогресс налицо. «Во всяком случае теперь он снова может жить самостоятельно», — говорит ван Эльст.

Редкая болезнь или модельный случай

Насколько распространен аутоммунный энцефалит? Точной статистики нет. По разным оценкам им заболевают примерно 15 человек из миллиона в год. На самом деле скрытых, недиагностированных случаев может быть гораздо больше, говорит ван Эльст. И дело даже не в этом: для науки это редкое заболевание интересно прежде всего как модель — четко регистрируемое состояние с измеряемыми параметрами, на примере которого можно понять, какую роль играет воспаление мозга при более легких и распространенных ментальных расстройствах — от депрессии до тревожности. 

Благодаря изучению этой модели уже сделано несколько важных наблюдений. Например, теперь мы знаем, как легко иммунная система может стать врагом собственного мозга. У пациенток с аутоиммунным энцефалитом часто обнаруживают тератому, говорит ван Эльст. Эта доброкачественная опухоль  размером с грецкий орех состоит из эмбриональных стволовых клеток, которые в процессе роста могут развиться в клетки любого типа, включая нейроны. Чтобы бороться с опухолью, иммунной системе приходится вырабатывать антитела против собственных нейронов. И если они проникают в мозг через кровь, то, естественно, атакуют и его ткани, вызывая симптомы психического расстройства. После удаления опухоли антитела исчезают, а вместе с ними пропадают и симптомы, как будто их не было.  «Это пример того, как по сути совершенно нормальная иммунная реакция может в одночасье стать проблемой для мозга и так же быстро решиться», — объясняет профессор. 

Кроме того модельные случаи показывают, почему ментальные расстройства  часто развиваются на фоне воспалений в организме. Например, у трети больных депрессией обнаруживаются маркеры повышенного воспаления. А прием иммуномодуляторов, вызывающих воспалительные реакции в организме, доказанно провоцирует развитие депрессии. Судя по всему, фоновые воспалительные процессы действуют на мозг не напрямую, а служат своего рода отмычкой от ЦНС. Гематоэнцефалический барьер часто становится проницаемым при обычных респираторных инфекциях с повышением температуры и при воспалениях, вызванных травмами. И это открывает доступ к мозгу антителам, которые иначе могли бы циркулировать в крови, ничем ему не угрожая. «По сути речь идет о двух процессах. Первый — образование антител к тканям мозга, второй — открытие гематоэнцефалического барьера, — говорит ван Эльст. —  И у этих процессов не обязательно одна и та же причина. Потенциально опасные антитела могут присутствовать в организме задолго до начала воспалительного процесса, который даст им доступ к мозгу».

Что касается самих антител, то с момента открытия аутоиммунного энцефалита их выявлено уже больше двух десятков. Постоянно обнаруживаются новые антитела с ранее неизвестными свойствами. Например, два года назад у людей с депрессией были найдены антитела к астроцитам — самым многочисленным клеткам мозга, которые окружают нейроны и могут подавлять передачу нервных импульсов.

Становится все яснее, что аутоиммунные процессы могут вызывать не только психозы, но и менее экстремальные изменения в психике. По видимому, тяжесть расстройства зависит от количества антител, говорит ван Эльст. При легких ментальных нарушениях уровень воспаления может быть настолько низким, что антитела не выявляются ни в крови, ни в ликворе. Но ПЭТ-сканирование с введением радиоактивно помеченной глюкозы указывает на повышенную метаболическую активность в частях мозга, связанных с нарушенными функциями — а это признак воспалительного процесса. Так во Фрайбурге периодически выявляют «подпороговое воспаление мозга» у пациентов с депрессией, которым не помогают антидепрессанты. «И часто они так же хорошо реагируют на иммуннотерапию, как больные аутоимунным энцефалитом», — говорит ван Эльст. 

Революция в психиатрии?

«По мере накопления данных эти исследования могут произвести революцию в клинической психиатрии» , — говорит ван Эльст.  Но что это конкретно означает для людей, страдающих депрессией или считающимися неизлечимыми расстройствами шизофренического и аутического спектра? Прежде всего — надежду на то, что, наконец, будет обнаружена конкретная, измеряемая и устранимая причина их болезни. 

Ментальными расстройствами страдает более 10% населения планеты; больше всего случаев приходится на тревожность (3,8%) и депрессию (3,4%). Трудно поверить, что причина таких распространенных болезней до сих пор неизвестна. Но депрессию, биполярное расстройство и даже шизофрению все еще диагностируют исключительно по внешним признакам, жалобам и поведению пациента. Именно симптомы, а не объективные биомаркеры перечислены и в DSM — Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, на которое опираются психиатры по всему миру.

Называя болезнь «психической», врач фактически признает, что не может найти органические изменения в теле или мозге, которые ее вызвали. Но это не значит, что их нет. Многие болезни, которые раньше считались «психическими» (в том числе эпилепсия и рассеянный склероз), перешли в разряд неврологических благодаря открытию их биологической основы. Возможно, мы стоим на пороге открытия биологической основы самых распространенных ментальных расстрoйств нашего времени. 

Тут может повториться история с язвой желудка. Долгое время она считалась расплатой за нездоровое питание. А потом выяснилось, что ее вызывают бактерии Helicobacter Pylori, которые делают стенки желудка уязвимыми перед собственным кислотным содержанием. Так и воспаление может оказаться тайной пружиной самых разных психических состояний, которые мы пока объясняем чисто психологическими причинами. Атакуя ткани мозга, антитела ослабляют его естественную способность справляться с трудными переживаниями. В результате мозг быстро исчерпывает свои адаптивные ресурсы и переходит в аварийный режим, что внешне выражается в виде симптомов депрессии, тревожности или обсессивно-компульсивного расстройства. 

Сейчас эту возможность активно изучает несколько групп в Германии, Англии и США. И если подтвердится, что в основе многих так называемых психических расстройств лежит не столько «травматический опыт», сколько нарушение коммуникации между иммунной системой и мозгом, мы сможем разработать для ее восстановления более совершенные инструменты, чем антидепрессанты и разговоры.