Некоторые препараты, которыми Минздрав рекомендует лечить COVID-19, неэффективны и несут риски

Новый коронавирус появился у людей почти год назад, но научились ли мы его лечить? Список препаратов, которые прописывают российским больным, огромен. Однако не все из них показали эффективность от COVID-19 в исследованиях. Reminder узнал у врача-фармаколога, доцента норвежского Университета OsloMet Юрия Киселева, какие лекарства помогают от ковида, в каких случаях стоит вовсе обойтись без них и на что надеяться: на прогресс в терапии или вакцину.

— С начала пандемии прошло уже полгода. Что самое главное мы узнали за этого время о лечении COVID-19?

— Прежде всего — какая терапия не работает и какая хоть как-то, но работает. И те, и другие новости — важные и позитивные. То, что не работает, — потенциальный, а зачастую и вполне реальный вред. Например, мы узнали, что антималярийные препараты, такие как гидроксихлорохин, не работают ни для профилактики, ни для лечения COVID-19. А учитывая кардиотоксичность в виде риска нарушений ритма сердца, оснований для их применения при ковиде просто не остается. То, что мы знаем об их неэффективности и отходим от их использования, — хорошая новость.

— А какая терапия работает?

— Терапия работает не для всех пациентов, а только для тех, кто госпитализирован и болеет в среднетяжелой и тяжелой форме. Для них есть три хороших новости. Первая — при тяжелых формах болезни стероидные препараты, такие как дексаметазон, уменьшают чрезмерное воспаление и снижают риск смерти. Вторая новость — ремдесивир работает как препарат прямого противовирусного действия. Причем он действует и на такие значимые параметры, как смертность и риск оказаться на искусственной вентиляции легких. Однако пока мы не знаем точно эффективность ремдесивира: от исследования к исследованию она несколько разнится, при этом Европейское агентство по лекарственным средствам сейчас проверяет информацию о поражении почек на фоне его приема. Третья хорошая новость — антикоагулянтные препараты, которые предотвращают и лечат тромбоз — осложнение COVID-19, которое часто приводит к смерти.

— Почему терапия помогает только госпитализированным пациентам?

— Здесь важно учитывать соотношение пользы и риска лечения. Предположим, некое лекарство у одного из ста пациентов может привести к летальным осложнениям. Риск смерти — 1%. Дать это лекарство лечащемуся дома человеку с легкой формой COVID-19, у которого риск умереть от болезни существенно ниже 1%, — неприемлемо. Но если тот же самый препарат дать пациенту в крайне тяжелом состоянии, у которого риск умереть от болезни составляет 20%, ситуация ровно обратная: лекарство потенциально опасно, но именно у этого пациента риск становится оправданным.

— Вы сейчас работаете в Норвегии. Как здесь лечат пациентов?

— На амбулаторном этапе — только симптоматическая терапия. На стационарном — антикоагулянты для профилактики тромбоза и стероиды при тяжелом течении. Если имеется картина цитокинового шторма, возможно применение препаратов, которые избирательно подавляют иммунную систему, таких как тоцилизумаб и его «родственники».

— Лечение в России выглядит иначе. Рекомендации Минздрава РФ предусматривают противовирусные и противомалярийные препараты, а также интерферон при лечении COVID-19, в том числе и вне больницы. Откуда такая разница в подходе?

— Есть много причин, в том числе культурные и психологические. В России исторически сложился подход «надо же что-то назначить». Участковый врач не может прийти к пациенту домой, поставить диагноз «грипп» или «ОРВИ» и просто сказать: «Больше пейте, если что — примите парацетамол». Назначение лекарств становится своего рода психотерапией и для пациента, и для врача. В рекомендациях стран, где такой традиции нет, вроде Норвегии, США, Канады, Австралии и Японии, для легкого течения COVID-19 ничего, кроме симптоматической терапии, не предлагается — в соответствии с данными об эффективном лечении.

— В российских рекомендациях для лечения ковида больше препаратов, чем одобрено ВОЗ и другими авторитетными организациями. Что будет, если так «усиленно» лечить?

— Часть препаратов из тех, что есть в рекомендациях, имеет неубедительные доказательства эффективности, но при этом достаточно безобидна, например, неинъекционные интерфероны. Но есть и те, которые неэффективны и несут риски. К примеру, противомалярийные препараты вроде гидроксихлорохина: риски есть, доказательств эффективности нет, в подавляющем большинстве исследований противомалярийные препараты не сработали ни профилактически, ни лечебно, независимо от стадии заболевания. Соответственно, мы даем человеку препарат, который, как мы уже знаем, несет риски и не помогает ему. Минздрав регулярно пересматривает рекомендации — надеюсь, эти препараты из них исчезнут.

— Большой ажиотаж вызвал отечественный дженерик фавипиравира, о котором писали: «лекарство от коронавируса за 12 000». Что думаете о нем?

— Давайте вспомним историю. Фавипиравир разработали в Японии для лечения обычного сезонного гриппа, но на этапе клинических испытаний он оказался неэффективен. Дальше происходит то, что всегда происходит, когда производитель не может найти применение уже разработанному препарату. Компания думает: «Хорошо, я же не зря потратила миллиард долларов» — и пытается найти нишу. И так как фавипиравир в лабораторных условиях сработал против атипичного гриппа, такого как свиной и птичий, японский национальный регулятор все же зарегистрировал его именно для атипичного гриппа — как препарат резерва, если другие не помогли.

— То есть фавипиравир — это такая последняя надежда?

— Здесь уместнее выражение не «последняя надежда», а «мало ли, вдруг сработает» — примерно так фавипиравир описан в документах японского Минздрава. Очень долго фавипиравир лежал на полке, всеми забытый и покрытый паутиной. Но когда случилась пандемия коронавируса, логично было отряхнуть его от пыли и попробовать, а вдруг он сработает. Исследования дали разные результаты: большинство исследований были невысокого качества и четких, воспроизводимых, убедительных результатов не дали, но в отдельных, прежде всего российских, обнаружен некоторый эффект.

Но самое интересное: что же в Японии? Компания-разработчик Fuji может позволить себе качественное исследование. Но, увы, в их исследовании участвовало очень мало пациентов. Пока научная публикация не вышла, Fuji выпустила официальный пресс-релиз. Единственный эффект фавипиравира при лечении амбулаторных пациентов с ковидом — сокращение  длительности симптомов: 12 дней вместо 15 дней у тех, кто принимал плацебо. Вопрос о длительности выделения вируса (срок, в течение которого ПЦР-тест остается положительным. — Reminder), которую изначально рассчитывали сократить, в пресс-релизе деликатно обошли. Можно предположить, что выделение вируса продлилось столько же, сколько и без фавипиравира.

Сокращение продолжительности симптомов — важный, но не самый главный параметр, на мой взгляд. Защищает ли фавипиравир от тяжелого течения и попадания на ИВЛ и предотвращает ли смерть — вот что по-настоящему важно. На сегодня убедительных данных на этот счет у нас нет. При этом у фавипиравира есть известные риски: нарушение развития плода и нарушение формирования сперматозоидов, повышение уровня мочевой кислоты в крови, что у человека с подагрой может вызвать острый приступ, и подъем печеночных ферментов.

— Как вы думаете, зачем тогда России нужно было хвататься за фавипиравир и поставлять его в аптеки?

— Тут может быть целый ряд причин. О традиции «что-то назначить» я уже говорил. Следующий момент — политический. Любое правительство и любой минздрав в ситуации кризиса чувствуют политическое давление: избиратели ожидают помощи, причем конкретной, понятной и, в идеале, простой в реализации. Что же может быть лучше, чем таблетка? Людям «проглотить» ее гораздо проще, чем самоизоляцию. В принципе, давление Трампа на FDA объясняется теми же мотивами.

И вполне резонным выглядит искреннее желание вывести на рынок хоть что-то, имеющее хотя бы небольшую противовирусную активность. Во время недавней эпидемии атипичного гриппа многие правительства потратили сотни миллионов на закупки тамифлю — понятного и хорошо изученного препарата, только вот эффективность его оказалась весьма и весьма незначительной. Человеку, в том числе и профессионалу, свойственны когнитивные искажения: когда очень хочется найти лечение, в перечне исследований глаз сам останавливается на положительных результатах, а отрицательные вроде бы не замечает. Такая субъективность в оценке тоже могла сыграть роль.

— А что насчет эффективности добавок? Могут ли витамин D, витамин С или цинк помочь при ковиде?

— Есть несколько исследований, в которых риск умереть от COVID-19 оказался выше у пациентов со сниженным уровнем витамина D. Однако мы не знаем, приводит ли именно сниженный уровень витамина D к изменениям в организме, которые повышают шанс умереть. Может, некая проблема в организме приводит одновременно и к снижению уровня витамина D, и к повышению риска уровня смерти при ковиде. То есть является ли эта связь причинно-следственной — неизвестно.

И тем более мы не знаем, поможет ли дополнительный прием витамина D снизить риски. Но аккуратный прием витамина D вряд ли навредит. Так что можно принимать умеренное количество для профилактики дефицита. Безопасная профилактическая доза, рекомендуемая европейскими минздравами без сдачи анализа — 400–1000 ME в сутки. Что касается витамина С и цинка, серьезных исследований насчет них не проводили. Были теоретические выкладки, что цинк потенциально способен усилить действие противомалярийных препаратов, но так можно всю таблицу Менделеева перебирать.

— С легким течением все понятно: лечить симптомы как при простуде. Но как человеку без медицинского образования проверить, эффективное ли лечение назначили в больнице?

— У любого есть право знать, чем его лечат. А еще — право отказаться от препарата, который не устраивает. Все-таки речь идет не о кроликах, а о людях. Как узнать, какие препараты вы получаете и нужны ли они вам? Есть лечащий врач, и ему можно задать прямой вопрос: пожалуйста, назовите мне лекарства, которые я получаю, и расскажите, зачем вы их прописали.

Это не проявление недоверия, а разумная просьба, на которую хороший специалист откликнется. И объяснит, например, что хотя антибиотики не помогают от вирусной инфекции, но вам, Иван Петрович, они нужны. Потому  что не всегда просто отличить вирусную пневмонию от бактериальной, и мы подозреваем у вас бактериальную флору. Или вы из группы риска из-за диабета, и если к ковиду присоединится бактериальная суперинфекция, риски для жизни будут высоки — так что антибиотики нужны для профилактики.

— Поговорим о вакцинах. Самая обсуждаемая сегодня — российская вакцина Sputnik V, которую зарегистрировали еще до окончания клинических испытаний. Она стала первой зарегистрированной вакциной от коронавируса в мире. Можем ли мы уже назвать ее если не эффективной, то хотя бы безопасной?

— Можно предположить, что вакцина будет работать, но нельзя судить, насколько она безопасна. Судя по опубликованным данным, вакцина приводит к образованию определенного количества антител и активирует так называемое Т-клеточное звено — Т-лимфоциты, еще одну часть противовирусного иммунитета. Но это не гарантирует защиту от вируса. Говорить об эффективности вакцины можно будет только после «полевых испытаний»: когда тысячи людей будут вакцинированы и мы увидим, что они будут реже болеть. Это и есть третья, финальная фаза клинических испытаний вакцины.

Что касается безопасности. В соответствии с цифрами, которые опубликованы, случаев тяжелых, опасных реакций или побочных явлений у Sputnik V не выявлено. Но объем выборки первой и второй фазы клинических испытаний весьма незначительный — менее 80 человек. Немного статистики. Допустим, мы ожидаем или опасаемся нежелательной реакции у одного из тысячи привитых. Чтобы это явление зафиксировать, нужно включить в исследование несколько тысяч пациентов. Если же это более редкое явление, тогда в испытании должно участвовать еще больше добровольцев.

— Что насчет второй российской вакцины — «ЭпиВакКорона» от центра «Вектор»?

— Судя по утвержденной Минздравом РФ инструкции, технически она вызывает какой-то иммунный ответ, но все это теория, пока мы не увидим главное: защита от заболевания (или хотя бы от тяжелого течения) в условиях реальной жизни, «в поле».

— После прецедента с регистрацией Sputnik V девять производителей вакцин от коронавируса подписали соглашение, в котором обязались не регистрировать вакцины до окончания клинических испытаний. Почему фармкомпании так поступили?

— Причина такого единодушия — очевидное давление на американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) со стороны правительства США, в первую очередь президента Дональда Трампа. Трамп несколько раз публично заявлял, что правительство хочет быстро зарегистрировать и вывести вакцину на рынок — несмотря на то, что третья фаза клинических испытаний не завершена. В ответ фармкомпании подписали соглашение: чтобы избежать неэтичных прецедентов на рынке и защитить свою репутацию.

— Почему нельзя регистрировать вакцину до окончания клинических испытаний?

— Если она не пройдет третью фазу по эффективности — одна история, если окажется небезопасной — другая. Неспроста FDA пока не дало разрешение на возобновление испытаний оксфордской вакцины AstraZeneca после двух случаев поражения спинного мозга у добровольцев и продолжает выяснять, связано ли это с действием вакцины. Учитывая антипрививочное движение, страшно представить, что будет, если у зарегистрированной вакцины от коронавируса окажется редкое, но опасное осложнение. Если среди 100 000 привитых обнаружится несколько десятков негативных исходов, это подорвет доверие ко всем вакцинам. 

Именно поэтому при испытании вакцины так важна большая выборка — и она должна быть существенно больше, чем при испытании лекарства. Лекарства мы все-таки даем больным, и потенциальный вред лекарства скомпенсирован реальным риском болезни. Делая прививку, мы потенциальный риск прививки соотносим с отсутствующим пока еще риском — потому что человек в данный момент не болен.

— Сейчас люди массово записываются на испытание вакцины, но действительно ли стоит это делать? Не слишком ли высок риск потерять свое здоровье?

— Мне неизвестны какие-то особые риски, специфичные именно для вакцины типа Sputnik V. В исследованиях собирают информацию обо всех нежелательных эффектах и вообще неблагоприятных событиях, возникающих у вакцинированных, безотносительно причинно-следственной связи. Я точно не стал бы говорить о том, правильно или неправильно поступают люди, идущие сейчас на вакцинацию — с одной стороны, у нас нет полной информации об эффективности и безопасности (ждем официальных результатов третьей фазы), а с другой — все люди разные и принимают свои решения на основе собственных мотивов.

Пример логики принятия решения приведу такой. Предположим, вакцина Х имеет частоту серьезных побочных эффектов 1% (хотя настолько небезопасных вакцин, насколько я знаю, не существует). Далее предположим, что Ивану Ивановичу 30 лет и он здоров, что означает риск смерти после заражения ковидом существенно ниже 1%. А вот Светлане Владимировне 69 лет, у нее сердечная недостаточность, ожирение и сахарный диабет — для нее риск фатального исхода ковида может оказаться уже существенно выше 1%. Соответственно, баланс риска и ожидаемой пользы для них будет совершенно разным. И выбор они в отношении вакцинации сделают разный. Только не расценивайте этот пример как рекомендацию пожилым и нездоровым людям массово идти прививаться — решение они должны принимать самостоятельно, в диалоге со своим врачом.

— Пока вакцины от коронавируса все еще проходят испытания. Стоит ли ожидать, что до их окончания лечение ковида изменится и станет лучше?

— Не думаю, что появятся новые сногсшибательные препараты, что стоит ждать лекарство от коронавируса. С разработкой противовирусных препаратов есть серьезная проблема. Лекарство всегда действует на конкретную молекулу-мишень, и при инфекции оно должно поражать молекулу, которая есть только у возбудителя — иначе мы навредим человеку. Если инфекция вызвана бактериями, полноценными организмами с собственными молекулами, найти мишень проще.

Вирус же — примитивный паразит, который почти все, что нужно, заимствует у хозяина. Целясь в вирус, мы попадем в человека. Собственных механизмов у вируса так мало, что их крайне сложно найти, и поэтому примеров реально эффективной противовирусной терапии очень мало. Вряд ли в самое ближайшее время мы создадим новые противовирусные препараты. Лично я надеюсь на вакцину, которая даст длительный иммунитет к коронавирусу. Возможно, она у нас уже есть, а возможно, ее разработка еще предстоит — это станет понятно только после завершения исследований существующих вакцин-кандидатов. И еще надеюсь, что сохранится тот тренд, который мы сейчас наблюдаем — что коронавирусная болезнь протекает легче.

— Что это значит? Вирус стал чуть менее опасным?

— Судя по сообщениям СМИ и опыту коллег, которые занимаются лечением ковида, наблюдается снижение частоты госпитализаций и смертности по сравнению с первой волной. О снижении числа госпитализаций и смертей относительно числа заболевших сообщают, например, из США и Италии. В Италии сейчас число ежедневно регистрируемых новых случаев сравнялось с весенним пиком, а число смертей более чем в 10 раз ниже. Судя по тем же статданным, в России динамика иная. Чисто математически всегда можно предположить неполный охват населения тестированием, тогда число умерших будет выглядеть высоким именно относительно заниженной оценки числа заболевших. Но я не эпидемиолог и не инфекционист, да и не нахожусь в России, поэтому дать обоснованное объяснение затрудняюсь.

Есть как минимум два возможных объяснения [почему во многих странах мы наблюдаем снижение смертности]. Первое — самые уязвимые люди, у которых был наиболее высокий риск умереть, уже погибли. Эта версия кажется сомнительной. Мы видим снижение не только смертности, но и госпитализаций. В Норвегии, например, пиковое число заболевших было в апреле, а сейчас оно вполовину меньше, а число госпитализаций составляет 10% от апрельского. То есть количество тяжелых случаев уменьшилось гораздо сильнее, чем число заболевших.

Второе объяснение — вирус мутировал, и новый штамм менее опасен для человека. Но, возможно, мы просто наладили тестирование и чаще идентифицируем людей с бессимптомным течением и легкой формой. Тогда процент госпитализаций и смертей стал меньше за счет увеличения массы выявленных случаев заражения. Сложно сказать точно, но предположение насчет более мягкого штамма интересное.