Действительно ли антидепрессанты работают?

В 2018 году британский журналист Йоханн Хари опубликовал книгу «Пункт назначения: Счастье», в которой рассказал о своей борьбе с депрессией. Он начал принимать антидепрессанты еще подростком. Сначала ему казалось, что они отлично работают. Но после десяти лет на препаратах он понял, что-то пошло не так. Он все равно чувствует себя несчастным, а побочные эффекты — например, набранный вес и повышенную потливость — стало все сложнее игнорировать. Хари обратил внимание, что по некоторым исследованиям антидепрессанты не эффективнее плацебо и описал все это в своей книге. Она спровоцировала общественную дискуссию о пользе и вреде этих препаратов. Reminder разобрался в аргументах за и против.

Антидепрессанты помогают одним пациентам с депрессией и не помогают другим. Почему? Самые популярные антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), повышают концентрацию серотонина в межнейрональной щели. Но серотонин как таковой мало влияет на настроение. Почему же депрессия отступает? И самое главное — почему некоторые метаанализы говорят о низкой эффективности антидепрессантов? И что вообще мы лечим?

Первая серьезная претензия к антидепрессантам — непонятно, что именно они лечат и как помогают. Депрессию провоцируют хронический стресс и травмирующие события, в том числе родом из детства, а кроме того алкоголь и наркотики, лекарства, гормональные изменения и черепно-мозговые травмы, а предрасположенность к ней мы получаем от мамы и папы. Точно не установлено, что именно в организме нажимает на кнопку «депрессия» и запускает тоску, печаль и бессилие. Но есть несколько гипотез.

Теория про химический дисбаланс

Депрессия — это сбой в работе мозга и дисбаланс химических веществ — нейромедиаторов. Так говорит самая популярная, моноаминовая теория возникновения депрессии (более известна как «серотониновая»).

Сбой выглядит так. Есть биологическая нейронная сеть — слои соединенных друг с другом нейронов головного и спинного мозга центральной нервной системы. Они воспринимают сигналы от внешней и внутренней среды и передают команды мышцам и друг другу. В геноме каждого нейрона записана инструкция, как передавать сигналы. Когда нейроны передают информацию (а это происходит постоянно), они как бы перебрасываются сообщениями строго по этой инструкции.

Итак, нейрон №1 синтезирует нейромедиаторы и упаковывает их в везикулы — получаются такие «мячики» из дофамина, серотонина, норадреналина и других моноаминов. Мячи летят через пространство между нейронами и попадают каждый в свою корзину — рецептор-синапс на оболочке нейрона №2. В соответствии с сообщением нейрон-получатель усиливает или подавляет свои функции.

Мячики лежат в синапсе, сообщение получено и инструкция выполнена. Тогда в дело вступает моноаминоксидаза: она убирает — окисляет часть нейроигрушек. Остальные нейромедиаторы возвращаются обратно нейрону №1, чтобы тот использовал их повторно. И игра продолжается.

Но иногда в нейроне №1 происходит сбой. Скорее всего, в его геном закрались баги. Теперь нейрон №1 синтезирует мало нейромедиаторов, и его партнер, нейрон №2, их недополучает. Игра не задалась: из-за дефицита нейромедиаторов нарушилась связь между нейронами, а значит, важнейшие части мозга, а именно гиппокамп, который отвечает за воспоминания и их эмоциональную окраску, префронтальная кора, которая обрабатывает информацию, и миндалина, которая регулирует чувство страха, друг друга не слышат. И вот на сцену выходит депрессия: настроения нет, сил нет, будущее безнадежно, ничто не приносит удовольствия, царят тревога и вина.

Антидепрессанты не лечат причину: они не могут починить инструкцию-геном, чтобы нейрон №1 создавал и пасовал больше нейромедиаторов. Вместо этого они мешают нейрону №1 забирать нейромедиаторы обратно или не дают моноаминооксидазе их утилизировать. Нейромедиаторы задерживаются в щели между нейронами и лежат в корзинах нейрона №2. Нейронная сеть снова работает как надо. Клетки общаются, гиппокамп, префронтальная кора и миндалина снова понимают друг друга. Депрессия уходит.

Как важно быть нейропластичным

Увы! Все это не объясняет, почему антидепрессанты действуют только через две недели приема, а иногда и вовсе не помогают. Доказать химический дисбаланс в мозге сложно: даже чтобы просто установить изменения концентрации серотонина непосредственно в синапсах, нужно забраться внутрь головы. Поэтому многие сомневаются, что причина депрессии в дефиците серотонина, дофамина и норадреналина.

Есть и другие версии. Самая стройная и красивая — нейротрофиновая гипотеза возникновения депрессии. Она связана с нейропластичностью — способностью мозга создавать новые связи между нейронами. Благодаря нейропластичности мы учим новые языки, запоминаем книги и адаптируемся. Депрессия, как и болезни Паркинсона и Альцгеймера, связаны со снижением нейропластичности. Но мы не знаем, депрессия делает мозг менее гибким — или, наоборот, депрессия случается, когда мозг потерял пластичность.

Вернемся к нейронам и их игре. Мяч-нейромедиатор попадает в корзину-рецептор, которая закреплена на отростке нейрона — дендрите. Именно он передает информацию из нейромедиатора в сам нейрон. Любой стресс активирует выброс кортизола, который снижает количество ответственного за сохранение и рост нейронов белка BDNF. Если кортизол вырабатывается слишком часто, то BDNF в дефиците. Дендриты становятся короче, не дотягиваются до нейромедиатора и хуже считывают сообщения. При хроническом стрессе дендриты становятся совсем маленькими и умирают. Новые связи между нейронами образуются медленнее или вовсе не образуются. В худшем случае умирают и клетки-нейроны. Нейропластичность снижается, и появляется депрессия.

К счастью, смерть нейронов — обратимый процесс. Антидепрессанты запускают сложную цепочку химических реакций, в результате которых синтезируется белок BDNF. Белок стимулирует отростки нейронов, они снова становятся длиннее, между нейронами восстанавливаются контакты. Мозг снова нейропластичный, в норму приходят настроение, память и мышление. Так что антидепрессанты не меняют «плохое» настроение на «хорошее», а запускают процесс нейрогенеза. Поэтому антидепрессивный эффект наступает только через несколько недель: восстановление нейронов — процесс небыстрый.

Косвенно гипотезу подтверждают данные о низкой концентрации белка BDNF у пациентов с депрессией и о ее увеличении при приеме антидепрессантов, а также эксперименты с крысами и мышами: когда в гиппокамп ввели белок BDNF, депрессивные грызуны резко поздоровели. Нейротрофиновая гипотеза выглядит многообещающе, но согласны с ней не все.

Почти яд?

Депрессия — научная загадка, сравнимая с происхождением жизни на земле, а гипотеза о химическом дисбалансе в мозге — теория струн в мире нейронаук. Мы не знаем точно, как именно антидепрессанты побеждают депрессию. Зато знаем, что у них много побочных эффектов. Самые безобидные — тошнота, бессонница, аноргазмия, набор веса и головная боль. Антидепрессанты также ассоциируются с повышенным риском сердечного приступа, инсульта и преждевременной смерти и с деменцией. Но в этом, возможно, виновата сама депрессия: она и без таблеток увеличивает риск деменции, сердечных заболеваний, инсульта, диабета и ранней смерти.

Как тяжело придется страдать, чтобы вылечиться, зависит от вида антидепрессанта. Есть закономерность: таблетки, которые отправляют депрессию в глубокий нокаут, самые невыносимые. Оптимальными по соотношению побочек и эффекта считаются СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Они относительно нетоксичные, и превысить их дозировку и получить из-за этого инсульт сложно. Поэтому СИОЗС — препараты первого ряда. Когда они не помогают, депрессию лечат тяжелой артиллерией: ТЦА и ИМАО.

ТЦА, трициклические антидепрессанты, действуют почти как СИОЗС, но не избирательно: они задерживают между нейронами не только серотонин, но и норадреналин с дофамином. Депрессия, расстройства сна и даже соматические боли дезертируют. Все портят многочисленные побочки и риск превысить дозу и навредить сердцу. Поэтому ТЦА пьют тогда, когда СИОЗС не помогают.

Ингибиторы МАО эффективны, но стоит узнать их поближе, как обаяние рассеивается: они перегружают почки, плохо сочетаются с другими лекарствами и много кому противопоказаны. С ними придется отказаться от сыра, бананов и других богатых тирамином продуктов — чтобы не случился «сырный синдром» с последующим инфарктом или инсультом. Длинный список побочек включает даже гепатит, а появляются они чаще и интенсивнее, поэтому ИМАО применяют крайне редко.

Есть и другие типы антидепрессантов, которые применяют и упоминают реже — но нет ни одного, чей список побочек вы прочтете не моргнув глазом. Но так ли это важно, если антидепрессанты работают… А кстати, они работают?

Критика антидепрессантов

Первая буря разразилась в 1998 году, когда Ирвинг Кирш опубликовал свой первый метаанализ. Он объединил массив клинических испытаний СИОЗС и посчитал, что эффективность антидепрессантов небольшая и сравнима с плацебо (а может быть, даже и обусловлена эффектом плацебо). Другие эксперты рассмотрели те же данные и пришли к противоположным выводам: антидепрессанты значительно эффективнее плацебо. Кирш не успокоился, но стал осторожнее: в 2008 году во втором своем метаанализе он уже писал, что для наиболее тяжелых депрессий таблетки работают все-таки немного лучше плацебо.

Благодаря Киршу тема «антидепрессанты не работают» прогремела в СМИ и усилила предубеждения пациентов против таблеток. Первый метаанализ занял почетное восьмое место в десятке самых противоречивых психологических исследований в истории по версии Британского психологического общества. Но это не помешало Йоханну Хари сослаться на него и написать, что принимать антидепрессанты не стоит. (Кстати, в 2011 году и сам Хари оказался в центре скандала, потому что плагиатил и с фейкового аккаунта добавлял в Википедию нелестные факты о критиковавших его коллегах.)

В 2018 году ученые из Великобритании, Франции, Германии, Нидерландов, Португалии, Японии и США объединились и провели самый масштабный метаанализ эффективности антидепрессантов при клинической депрессии. Они исключили исследования, которые могли бы исказить результаты, а также использовали даже те данные, которые не публиковались в открытом доступе. Анализ показал, что в целом антидепрессанты эффективнее плацебо на 15–55%. Большой разброс — потому что некоторые препараты более эффективны (агомелатин, амитриптилин, пароксетин, эсциталопрам, миртазапин), другие — менее (флуоксетин, тразодон, флувоксамин, ребоксетин).

Этот психофармакологический спор учит осторожно относиться к метаанализам, ведь ошибки в методологии искажают картину до неузнаваемости. Метаанализы Кирша мало учитывали различия между клиническими испытаниями: группами препаратов, конкретными препаратами, степенью тяжести депрессии и длительностью лечения. Ученые из международной группы изучили в разы больше данных, следовали точной методологии и не делали спорных выводов.

Почему эффект такой разный?

И все-таки один вопрос остался. Почему эффективность конкретных антидепрессантов так отличается? Дело в том, что эффективность конкретного препарата в каждом случае зависит от множества факторов: это и особенности пациента (возраст, сопутствующие заболевания), и тяжесть депрессии, и разные комбинации нарушений в работе мозга (дефицит какого именно нейромедиатора нужно устранить), и даже отличия в строении нейронов. Поэтому одним помогают СИОЗС, другим — СИОЗН, третьим — трициклики.

А еще не нужно забывать о сложном пути антидепрессанта до пункта назначения: сначала мы глотаем таблетку, потом она попадает в желудок, оболочка растворяется, вещество попадает в кровь и разносится по всему организму. Часть молекул поступает в мозг и действуют на рецепторы — но не сразу, сначала им нужно преодолеть гемато-энцефалический барьер. И это сокращенное путешествие антидепрессанта, без лишних сентиментальных подробностей. Чем длиннее дорога, тем больше вероятность непредвиденных осложнений. Поэтому предсказать действие препарата на конкретного пациента сложно: сначала психиатр прописывает СИОЗС, у которых оптимальное соотношение эффективности и побочных эффектов, а потом уже, если не сложилось, пробует другие группы.

ВОЗ не просто так считает депрессию основной причиной инвалидности в мире. Если у вас диагностировали депрессию, относитесь к ней как к полноценной болезни, которую нужно лечить, а не как к «плохому настроению»: депрессия вызывает реальные боли, ослабляет иммунитет, снижает скорость мышления и даже разрушает гиппокамп, отчего больной хуже запоминает новую информацию. Она сокращает жизнь в среднем на 10 лет. 30–70% больных пытаются покончить с собой, у 15% это получается. Если был один эпизод депрессии, шанс 50%, что будет и следующий, если было уже два — уже 80%.

Психиатры знают про побочные эффекты антидепрессантов. Также они знают, что на таблетках риск повторной депрессии вдвое ниже. Поэтому, даже если прочитаете книгу очередного противника антидепрессантов, не выбрасывайте рецепт.

Однако ученые постоянно ищут более эффективные и безопасные антидепрессанты. Главные надежды связаны с запрещенными в России кетамином, каннабисом и псилоцибином из галлюциногенных грибов. Есть данные, что они работают даже для тех, кому не помогают антидепрессанты. Грядет психоделическая революция, и особенно заметно это в США. Там уже одобрили продажу анестетика кетамина в виде спрея для носа, который работает уже через несколько часов или дней даже для резистентных депрессий. The New York Times восторженно называет это «уходом эпохи прозака». Открылся частный Center for Psychedelic and Consciousness Research, сотрудники которого выяснят, как с помощью ЛСД и псилоцибина вылечить депрессию и другие психические расстройства. Целый ряд компаний собирается лечить депрессию натуральными растворами из псилоцибина и каннабиса. Canopy Growth уже лечит депрессию у кошек и собак марихуаной. Подождем результатов.

Фото на обложке: Brett Jordan / Unsplash