Расшифровка вашего генома: первый шаг к персонализированной медицине

Медицина занимается лечением популяций, а не конкретных людей — почти 15 лет назад сказал американский кардиолог и профессор геномики Эрик Топол. Современные врачи до сих пор во многом полагаются на усредненные данные: например, дозировки лекарств назначают, исходя из средних результатов по большой выборке людей, а об эффективности диеты судят по общим значениям для сотен тысяч участников исследований.

Но что, если бы вы точно знали, какую дозу лекарства стоит прописать именно вам или — сколько кофе вы можете выпивать в день без вреда здоровью? В целом, это можно понять уже сейчас, сделав полногеномное секвенирование, то есть расшифровав свою ДНК.

Тест Полный геном можно пройти в генетическом цифровом сервисе Атлас. О том, как это исследование может помочь подстроить образ жизни и лечение под собственный организм, мы поговорили с экспертами Атласа: исполнительным директором и биоинформатиком Иваном Михайловым и врачом-генетиком Екатериной Юшиной.  

«‎Это делается один раз в жизни»

Полногеномное секвенирование — это установление всей последовательности ДНК человека, миллиардов нуклеотидов, из которых состоит эта молекула жизни. Нуклеотиды — своего рода алфавит ДНК, их всего четыре и они обозначаются по первым буквам названий: A, G, T и C.

Последовательность нуклеотидов — AATGСAТТ и т.д. — как матрица, задающая инструкции, по которым клетки производят белки. Белки, напомним, это сложные молекулы, выполняющие самые разные функции: от роста мышц до борьбы с инфекциями и переработки питательных веществ и лекарств. Сколько белков будет произведено и каких именно, зависит от композиции ДНК.

Геномы разных людей почти не отличаются — пересечения превышают 99,9%, но эти незначительные различия определяют не только цвет глаз и рост, но и многие другие индивидуальные особенности: от метаболизма до предрасположенности к заболеваниям. 

Пример. Есть фрагмент ДНК, в котором хранится инструкция по производству фермента под названием лактаза, который нужен для расщепления в организме молочного сахара лактозы. Отличие всего в одну «букву» в этой части ДНК приводит к тому, что фермента в организме производится недостаточно; результат — у обладателей такого варианта гена проявляется непереносимость молочных продуктов: их организм не сможет справляться с поступающей с едой лактозой.

Полногеномное секвенирование — самый информативный тест ДНК на сегодняшний день. Есть и более простые исследования, в которых изучаются лишь отдельные фрагменты генома: например, когда нужно выявить генетическую предрасположенность к той или иной болезни. «‎Полногеномное секвенирование делается один раз в жизни, так как генетический материал в большинстве случаев одинаков в клетках организма и не меняется на протяжении жизни», — рассказывает Иван Михайлов.

Чаще всего для секвенирования берут клетки эпителия щеки, которые содержатся в слюне. Из образца слюны выделяют ДНК, разбивают ее на короткие участки и многократно «прочитывают» каждый из них при помощи технологии секвенирования нового поколения, NGS (next-generation sequencing). Для этого фрагменты ДНК закрепляют на специальной поверхности, и строят по их матрице новые копии из нуклеотидов со светящимися метками. В копии ДНК-фрагмента каждый из четырех типов меток регистрируют с помощью оптических датчиков: так прибор может определить, какая «буква» была добавлена.

При полногеномном секвенировании в Атласе каждый фрагмент «‎читают» около 30 раз, этот параметр называется глубиной прочтения. Такая глубина позволяет исключить ошибки, которые могут возникать при копировании ДНК и отличить реальные замены в геноме от побочных эффектов секвенирования.

Что покажет Полный геном

После секвенирования данные сопоставляют с актуальными научными исследованиями: информацией о разных генетических вариантах и их значении. Так, данные интерпретируют и формируют отчет для загрузки в Личный кабинет Атласа — описание предрасположенностей и рисков по категориям, и рекомендации. В отличие, например, от генетических панелей, в Полном геноме оценивают вклад сразу многих генетических вариантов в один признак.

Питание

Из полногеномного секвенирования можно узнать о предрасположенностях к повышенным или пониженным уровням некоторых нутриентов: железа, витаминов, кальция, гомоцистеина (эта аминокислота в больших количествах повреждает сосуды), омега-3 и -6 кислот. Кроме того, в нас генетически заложена реакция на те или иные продукты: кофе, молоко, алкоголь, яйца, арахис, продукты с глютеном.

«Многие дефициты долго не дают явных симптомов — например, при дефиците витамина D просто появляется общая усталость. Генетический тест помогает подсветить слабые места организма и учесть их в образе жизни. В этом случае после теста нужно подтвердить дефицит и скорректировать его с врачом. В моей практике, это обычно очень улучшает самочувствие и качество жизни пациентов‎», — рассказывает генетик Екатерина Юшина.

Пример. За переработку кофеина отвечает фермент CYP1A2 в печени. У людей с одним вариантом гена CYP1A2 кофеин метаболизируется быстро — они могут спокойно пить кофе даже вечером и не испытывать выраженных эффектов. У людей с другим вариантом метаболизм кофеина замедлен: он дольше циркулирует в организме и может вызывать бессонницу или учащенное сердцебиение. «‎Особенно это важно для людей с рисками сердечно-сосудистых заболеваний — например, артериальной гипертензии. Им обычно рекомендуют сократить потребление кофе и других напитков с кофеином», — говорит Юшина. Если в вашем секвенировании есть такой генетический вариант, в отчете будет указано: «Кофеин рекомендуется употреблять не более 50 мг в день‎». Для справки: в чашке фильтр-кофе может содержаться 90-120 мг кофеина.

Спорт

В отчете Полного генома есть предрасположенность к выдержке — склонности к успехам в видах спорта на выносливость (например, бег и триатлон). После теста также можно узнать, к накоплению какой массы склонен ваш организм: жировой или безжировой. За это отвечает комбинация четырех генетических вариантов.  

Другой раздел спортивных показателей — физиология и метаболизм. В нем можно найти предрасположенности к уровням:

• эритроцитов и эритропоэтина — показателей системы переноса кислорода: чем эффективнее она работает, тем выше может быть аэробная выносливость;
• L-карнитина — вещества, от которого зависит эффективность получения энергии из жирных кислот;
• BCAA (лейцина, изолейцина и валина) — аминокислот, которые важны для мышечного роста и восстановления после нагрузки;
• инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и белка-связывателя IGFBP-3 — гормональной системы роста мышц и восстановлением.

Еще один важный спортивный показатель, который зависит от ДНК, — риск травм на тренировках. В тесте Полный геном оценивают риски паховой грыжи,невралгии седалищного нерва,остеохондроза и других состояний. Как показывают исследования, именно эти нарушения больше других зависят от ДНК: если у пациента есть соответствующие замены, он с большей вероятностью столкнется с грыжей или невралгией. В таком случае в отчете будет отмечен повышенный риск и даны рекомендации скорректировать тренировки.

«Идея того, что набор генов может определить, в каком виде спорта человек станет чемпионом, — уже устарела. Таких научных данных нет… Полногеномное секвенирование, скорее, поможет выбрать не вид спорта, а направление [работы]: например, ограничить подъем больших весов. Такая рекомендация может возникнуть, например, из-за врожденного риска грыжи, — рассказывает Юшина.

Фармакогенетика

Генетический тест может показать, как организм перерабатывает некоторые медицинские препараты, от антидепрессантов до антацидов и сердечно-сосудистых препаратов. За переработку и детоксикацию лекарственных веществ отвечают, в частности, ферменты печени. А количество этих ферментов определяется генетической композицией. В итоге получается, что один и тот же препарат может работать по-разному: у одних людей он быстро расщепляется ферментами и не успевает подействовать, у других — наоборот, медленно расщепляется и чаще вызывает побочные эффекты. Поэтому результаты теста иногда используют для подбора дозировки или выбора альтернативной терапии вместе с врачом.

Пример. «Моя коллега долго страдала от панических атак и депрессии. Ей назначали антидепрессант венлафаксин. Обычно такие препараты начинают работать через несколько недель, но у нее даже через месяц симптомы не уменьшились — наоборот, появились бессонница, головные боли, раздражительность. Позже, когда она сделала генетический тест, оказалось, что этот препарат просто не подходит ей из-за особенностей метаболизма. В отчете прямо было указано, что для нее рекомендуется альтернативное лекарство», — рассказывает Екатерина Юшина.

Энергия

В результате полногеномного секвенирования можно узнать о двух показателях, связанных с энергией. Первый — склонность к синдрому хронической усталости. На вероятность появления этого синдрома влияют сразу множество генетических вариантов. Часть генов, в которых расположены эти варианты, кодирует белки, необходимые для нормального взаимодействия между клетками. Другие связаны с процессами обмена веществ внутри клеток. Чем больше таких вариантов — тем больше вероятность синдрома. 

Второй показатель — предрасположенность к бессоннице. Анализ ДНК 1,3 млн человек показал, что на этот риск также влияет сразу большое количество вариантов генов. Принцип тот же: чем больше таких вариантов у человека, тем выше риск.

Заболевания

По результатам секвенирования рассчитывают индивидуальный риск 20 многофакторных заболеваний: остеопороза, ожирения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и других. Эта информация поможет компенсировать риск до начала болезни и появления симптомов — например, если высока вероятность развития болезней сердца, врач может порекомендовать дополнительные обследования, более активное изменение образа жизни или использование препаратов в профилактических целях.

Полногеномное секвенирование особенно полезно людям с «‎отягощенным онкологическим семейным анамнезом» — то есть тем, у кого в семье были случаи рака. В отчете описаны риски наследственных онкологических синдромов — это изменения в генах, которые могут значительно повышать вероятность развития некоторых видов рака. Знание о таких генетических вариантах помогает заранее обсудить с врачом возможные меры наблюдения и профилактики. 

Еще один раздел в отчете — носительство моногенных заболеваний. Каждый человек является носителем от 1 до 10 мутаций, которые связаны с наследственными болезнями: например, серповидно-клеточной анемией или муковисцидозом. Обычно такие мутации никак не проявляются и не вызывают заболевание. Поэтому такая информация важна не для самого носителя, а для его детей: если мутация в том же гене есть у второго родителя, у ребенка может развиться болезнь. В такой ситуации врачи могут предложить несколько вариантов — например, пройти пренатальную диагностику во время беременности или использовать ЭКО с генетическим тестированием эмбрионов. Главное — знать о рисках заранее.

После теста

Полногеномное секвенирование — это большой массив данных. В Личном кабинете — десятки разделов: риски заболеваний, фармакогенетика, питание, спорт, метаболизм витаминов и другие особенности организма. Поэтому главный вопрос после теста — как работать с этой информацией дальше.

Первый шаг — консультация с врачом-генетиком.

После получения результатов пациент обсуждает их со специалистом. По каждому значимому риску врач объясняет возможные сценарии и дает практические рекомендации: на какие показатели стоит обращать внимание, какие обследования добавить в чек-ап и к каким специалистам обратиться — например, к кардиологу или гастроэнтерологу. В Атласе есть возможность получить полноценную консультацию генетика с подробным разбором всех результатов теста и рекомендациями.

Второй шаг — сопоставить генетику с образом жизни.

В сервисе есть анкета о привычках и здоровье: питание, физическая активность, курение, вес, семейная история заболеваний. Эти данные позволяют точнее оценить риски и сформулировать рекомендации. Например, один и тот же генетический риск сердечно-сосудистых заболеваний по-разному реализуется у человека, который регулярно тренируется, и у человека с лишним весом и малоподвижным образом жизни. 

Третий шаг — встроить результаты в систему привычек и чек-апов.

Главная практическая ценность генетического теста — понимание, за какими параметрами нужно наблюдать всю жизнь и какому образу жизни и питания следовать. Если тест показывает повышенную вероятность определенного состояния, врач может рекомендовать чаще контролировать конкретные показатели или проходить дополнительные обследования, и внедрить новые привычки. «Компенсация генетически заложенных особенностей дает организму больше ресурсов. Если говорить совсем просто — жизнь становится лучше‎», — говорит Юшина. Полный геном — это инвестиция в свое здоровье, долголетие, и в здоровье своей семьи. За последние десять лет такие исследования стали заметно доступнее, поэтому сегодня их делают гораздо чаще.

Стоит ли использовать ИИ для интерпретации Полного генома?

После проведения анализа можно запросить исходные данные в двух форматах. FASTQ — «‎сырые» данные с полной буквенной последовательностью секвенирования, они весят десятки гигабайт. Другой формат — VCF — весит гораздо меньше. Он включает только те «‎буквы», которые отличаются от референсного генома, и их позиции.

Чтобы анализировать такие файлы существуют ИИ-системы — некоторые из них, например, уже одобрила FDA. Но пока такие инструменты существуют только для врачей, которые способны оценить результат ИИ-анализа. «‎Доступные рядовому пользователю модели, даже опираясь на те же исследования, могут иметь более лояльные настройки по строгости выдаваемых результатов («температуру‎»). Например, при генерации с высокой температурой модель может увидеть запись о делеции в определенной позиции генома и найти похожие варианты в других генах или позициях. Точность выдачи результатов ничем не гарантирована и каждая нейросеть может как выдать правильный ответ, так и придумать его‎»‎ — рассказывает Иван Михайлов.  

Еще одна проблема — большинство признаков связано не с одной мутацией, а с комбинацией десятков или сотен генетических вариантов. Для редких или малоизученных вариантов данных может быть очень мало — и в таких случаях нейросети склонны достраивать выводы.

Поэтому использовать ИИ для предварительного поиска информации можно, но клиническую интерпретацию генетических данных все же лучше доверять специалисту. «Это как с операцией: теоретически ее можно сделать кухонным ножом, но хирурги используют скальпель», — говорит Михайлов. 

Реклама. ООО «БиоТех Решения». ИНН 7743427500. Erid: 2RanynFJici