«У ученых есть хорошие кандидаты на роль препарата для продления жизни»

Несколько лет назад тема продления жизни и омоложения человека обсуждалась только самыми оптимистично настроенными футурологами. Сегодня сотни ученых из лучших исследовательских центров находят доказательства, что разные соединения способны дать человеку несколько дополнительных лет активной жизни. Reminder поговорил о важнейших открытиях последних лет в сфере борьбы со старением с профессором Гарвардской медицинской школы Вадимом Гладышевым.

Благодарим за помощь в организации интервью конференцию «Инвестиции в бессмертие», проведенную при поддержке некоммерческого проекта Centaura.

— За последний год вы стали соавтором более десятка научных публикаций. Какое исследование было самым важным?

— Я бы не стал сравнивать исследования по важности. Лучше говорить об отдельных направлениях и о том, как в них продвигаются дела. Есть два основных способа борьбы со старением. Первый — замедлить. Он более простой и понятный: можно взять какой-нибудь геропротектор, добавить в пищу, немного замедлить старение и жить дольше. Это работает на всех модельных организмах. Мы знаем, как увеличить продолжительность жизни мух, червяков, мышей. Это точно будет работать на человеке, просто пока непонятно, какое соединение или какая интервенция. Второй способ — это омоложение организма. Это абсолютно новая область, о которой очень мало известно и даже непонятно, возможно ли это. Надежду дала работа профессора Хуана Бельмонте, опубликованная в 2016 году. Его команде удалось омолодить некоторые клетки организма короткоживущих мышей, включив четыре гена. После этого очень много лабораторий кинулись в эту область, и в том числе мы. Но данных практически нет и работать очень сложно. Возникает большое количество вопросов. Если мы омолодим, допустим, 10% клеток организма, какой у него будет возраст? Будет ли он более молодым? Или старые клетки не позволят изменить продолжительность жизни?

Кроме того, важную работу в этой сфере сделал нобелевский лауреат Синья Яманака. Он преобразовал клетки взрослого организма мыши в так называемые индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, то есть фактически эмбриональные клетки, которые могут потом превращаться в любой другой клеточный тип, то есть, по сути омолаживаться. Используя этот способ, Бельмонте небольшими дозами реагентов активировал те четыре гена, величина дозы в этом вопросе критически важна — если индуцировать слишком сильно, то высок риск рака. Очень важно, что это произошло не на клеточной культуре, а на живых мышах в инкубаторе. Мы, как и многие другие лаборатории, пытаемся эксперимент повторить. Но, скорее всего, омолодить можно будет только те клетки, которые делятся. Например, кардиомиоциты или нейроны к ним не относятся. Но пока еще слишком много неизвестных, чтобы судить наверняка.

— В чем основная сложность ученых, которые изучают старение, это этическая — на людях сложно ставить эксперименты, техническая, финансовая?

— Основная проблема — финансовая. Денег недостаточно. Есть такой ученый Нир Барзилай, он работает в медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке. Он предложил проверить метформин — лекарство против диабета как геропротектор. Были предварительные данные, согласно которым диабетики, принимающие это лекарство живут даже дольше, чем люди без диабета, которые не принимают лекарство. Данные, как я уже сказал, предварительные, но эффект там был значительный. Барзилай говорит: «Давайте проверим, увеличит ли метформин продолжительность жизни людям». Но ни одна компания не хотела финансировать, потому что это лекарство нельзя запатентовать и заработать на нем. А чтобы провести исследование, ему нужно $75 млн. Почему? Потому что нужно привлечь 5000 человек, разделить на 2 группы, давать одной группе метформин, а другой — плацебо. Эти люди должны приходить к врачу, чтобы контролировать, что лекарство принято, и смотреть, какие параметры меняются. Бaрзилай собирал деньги три года на это исследование и скоро к нему приступит. Для ученых очень важно показать сам факт, что есть какой-то геропротектор, который работает на людях, даже если эффект будет не очень большим. Вероятно, после этого найдется инвестор, который выделит миллиард долларов. На эти деньги можно будет проверить 10–15 соединений. И через пять лет бы у нас появилось средство для продления жизни. Это работает на всех модельных организмах и нет причин, по которым это не сработает на человеке. И в нашей лаборатории, и в других есть хорошие кандидаты на проверку. Но пока проводить проверку слишком дорого не только для лаборатории, но и даже для среднего размера компании.

— Что касается омоложения. В прошлом году очень много говорили про исследование с участием Стива Хорвата, в котором с помощью коктейля из препаратов пациентам стимулировали ткани тимуса. В результате им удалось омолодить людей на 2,5 года, то есть откатить их биологические часы. Как вы оцениваете это исследование?

— Я очень уважаю Стива Хорвата, он сделал революционный вклад в область продления жизни. Но эта конкретная работа написана в сотрудничестве с менее именитыми учеными и в ней было всего 9 пациентов. C такой маленькой выборкой эффект мог быть просто совпадением. Так что надо дальше проверять.

Тем не менее Стив Хорват и другие ученые, предложившие биомаркеры, биологические часы, способствовали большому прорыву в нашей области. Еще лет 5 назад мы не могли количественно оценивать старение. А сейчас можем, поэтому, например, некоторые интервенции могут проверяться не только относительно смертности, но и относительно биомаркеров. Мы вычисляем биологический возраст и говорим: «О, вот этому человеку биологически 62 года». Может, ему реально 60 лет, а биологически он старше своего хронологического возраста. В этом возрасте риск смерти еще довольно низкий, поэтому на смертность сложнее смотреть, а на биологический возраст — можно.

— Как я понимаю, на данный момент нет стопроцентного доказательства, что эти биологические часы работают. Есть много указаний, что они верны, но 100% мы не можем сказать.

— Это точно работает концептуально, сомнений нет. Другое дело, что сам процесс старения — очень сложный, поэтому разные части организма могут оцениваться разными часами. На самом деле Хорват предложил не одни часы, а много разных. Например, он сделал часы multi-tissue — они на все органы работают. Кроме того, есть отдельно часы, измеряющие отдельно кровь, кожу, плаценту и так далее. Есть и часы, которые предложили другие ученые. Мы до конца не понимаем, как эти разные часы между собой соотносятся. Какие часы самые лучшие? Можно ли эти модели интегрировать друг с другом? Мы не понимаем детали, но концептуально это работает.

— То есть, сейчас нет точного способа выяснить свой биологический возраст?

— Есть компании, которые предлагают такую услугу. Например, Zymo. Они обещают определить биологический возраст по образцу ДНК. Но они не раскрывают подробностей о своей методике, поэтому нельзя проверить, насколько это точный инструмент. Есть другая компания — Elysium. Они сделали чип, который будет определять биологический возраст c помощью часов метилирования, похожих на те, что предложил Хорват. Может быть, какие-то еще компании есть. Но в целом вероятность ошибки в этих измерениях очень большая, потому что они рассчитаны на отслеживание параметров популяций, а не отдельных людей. Я бы свои деньги на это пока не тратил. Но когда технология улучшится, то вполне.

— Значит, нет никаких способов точно проверить, нормально ты или ускоренно стареешь? Может, тебе нужно срочно начать бегать и есть овощи.

— Точно, наверное, нет, но какие-то самые сильные признаки, конечно, и часы покажут, и они будут заметны даже невооруженным взглядом. Иногда смотришь на человека — ему 60 лет, но он уже глубокий старик, видно, что он старше возраста. Я видел некоторые интервью с Владимиром Познером, ему 85 лет, но он явно моложе своих лет. А бегать и правильно питаться, наверное, хорошо в любом случае. Какие-то вопиющие привычки сразу надо исключить: курение — это сразу минус семь лет жизни. Я просто не понимаю, как вообще можно курить, когда мы знаем, насколько это плохо для здоровья.

— Я разговаривала с несколькими биохакерами, которые отслеживают с помощью разных метрик свои показатели, в том числе биологический возраст. И они мне сказали, что даже если у них биологический возраст на 10 лет ниже реального по нескольким часам, это все равно никак не влияет на внешний вид. Мы привыкли воспринимать человека молодым или старым, исходя из его внешности, но они утверждают, что корреляция не такая очевидная. Что говорит наука об этом?

— Пока нет статистики, которая бы говорила об этом. У нас нет понимания, как соотносится старение разных органов и тканей внутри организма и как они интегрируются в общий возраст. Может быть, в некоторых ситуациях кожа стареет быстрее других органов. Но также старение органа — это не изолированный процесс, органы влияют друг на друга. То есть, если человек выглядит явно старше своего возраста, то, возможно, просто его кожа стареет быстрее. Но в любом случае кожа будет влиять на другие органы. И, возможно, биологический возраст где-то посередине — больше фактического, но меньше того, насколько человек выглядит.

Некоторые лаборатории пытаются по крови определять биологический возраст. Кровь — это удобная ткань, потому что она взаимодействует со всеми другими органами, но все равно непонятно, насколько она отражает реальность. Например, были исследования, когда пожилым людям пересаживали костный мозг молодых. Cпустя много лет ученые посмотрели биологический возраст крови пациентов и увидели, что она осталась молодой. Она не синхронизировалась с возрастом человека. То есть, определенная степень автономности органов есть.

— Что большое влияет на скорость старения человека: его генетика или образ жизни?

— Тут более сложный вопрос, чем вы думаете. Одно дело — смотреть на скорость старения, а другое — на разницу в скорости внутри популяции. Это два разных вопроса. Например, в одном доме живут мышь, собака и человек. Они дышат одним воздухом, едят одну и ту же еду, у них окружающая среда будет почти идентичная, но они при этом будут стареть совершенно по-разному. Мышь проживет максимум 3 года, собака — 15 лет, а человек — максимум 100. Окружающая среда в этом контексте играет очень маленькую роль. Что бы мышь ни ела и что бы ни делала, она не проживет значительно больше 3 лет. Фактор окружающей среды в общей скорости старения играет очень маленькую роль. В основном это генетика.

Но внутри популяции все по-другому, вклад окружающей среды здесь будет значительным, хотя определить точный процент сложно. Это же относится к генетической предрасположенности к болезням. В некоторых ситуациях роль генетики очень маленькая, а в некоторых — большая. В случае старения обычно анализируются однояйцевые близнецы. У них один и тот же геном. Вклад генетики в развитие болезней получается в районе 20–25%. Но внутри популяции организмов с очень похожими генотипами вклад окружающей среды может превышать 50%.

— Я слышала, что прогнозировать, насколько быстро человек состариться, можно, узнав возраст полового созревания. Чем позже возраст полового созревания, тем дольше человека может прожить.

— Мы сейчас ищем способ проверить эту теорию в лаборатории. Думаю, что если половое созревание произошло рано, значит, организм развивается быстрее и, видимо, стареть он тоже будет быстрее, или как минимум быстрее будет стареть его репродуктивная система. Но позднее половое созревание может проходить по двум причинам: потому что организм развивается медленнее, и это означает медленное старение, а может потому, что есть какая-то проблема с репродуктивной функцией, и эта проблема может наоборот говорить о быстром старении. Так что время полового созревания не самый ясный фактор. Но можно смотреть на время менопауз. Ранняя менопауза, скорее всего, свидетельствует о более быстром старении репродуктивной системы, а это может влиять на общее старение организма.

— Кстати, женщины и мужчины стареют по-разному?

— Да, потому что они разные. Известно, что женщины живут дольше вне зависимости от каких-либо факторов. Смертность женщин практически в любом возрасте меньше, чем мужчин. Даже ранняя смертность — сразу после рождения — у девочек ниже. Женщины стареют медленнее мужчин и живут дольше — это факт. Кстати, мой коллега Александр Тышковский обнаружил во время исследований интересный эффект: многие интервенции на мышах, которые увеличивают продолжительность жизни, феминизируют и самцов, и самок.

— Сейчас, кстати, говорят о феминизации мужчин. Возможно, это повлияет и на продолжительность жизни?

— Я не слышал о феминизации мужчин, но была работа, которая показала, что в Корее средних веков кастирированные придворные жили на 10 лет дольше своих неоперированных коллег.

— Получается, если мужчины и женщины стареют немного по-разному, то, возможно, и способы продления жизни будут работать разные? Сейчас очень много говорят про интервальное голодание, про сокращение калорий и прочее.

— Эффект от этого будет разным не только для мужчин и женщин, но и даже для людей внутри одной половой группы. В одном из исследований взяли несколько десятков мышей и посадили их на диету с ограничением калорий. В результате одна треть мышей жила дольше контрольной группы, одна треть жила столько же, a oдна треть жила меньше. Кроме того, ограничение калорий бывает разным. Можно ограничить на 10% свой рацион, а можно на 40%. Разным организмам нужeн разный режим питания. Это зависит от генотипа, пола и других факторов. Но данных о том, кому и что нужно, пока очень мало. Понятно, что если слишком сильно ограничить калории, то для части людей будет сильный негативный эффект. Если слабо ограничить, то, наверное, более или менее всем будет нормально, но и эффект будет слабым. Cлишком мало данных, чтобы точно судить.

— Насколько я знаю, на приматах тоже не всегда хорошо сказывается сокращение калорий.

— На приматах, макаках, было только два исследования. Они показали разные результаты. В первом случае эффект был значительный, а в другом случае эффекта не было. Исследования делались в немного разных условиях, поэтому их сложно сопоставлять.

— Тем не менее мы знаем, что большой избыток калорий вреден человеку. И меня волнует, что будет со здоровьем человечества, учитывая эпидемию ожирения, диабет, сидячий образ жизни и так далее.

— Дa, большой избыток калорий вреден. Но я более оптимистически смотрю на здоровье человечества. Мне кажется, что люди сейчас живут так хорошо, как никогда. И чем дальше, тем лучше. Почти каждому доступен интернет, смартфоны, даже в Африке голодание практически исчезло. Уровень медицины, который не был доступен даже королям, президентам еще 100 лет назад, сейчас доступен практически всем. Да, есть минусы — в том числе сидячий образ жизни и диабет, но пока они перевешиваются плюсами. Конечно, надо с ними тоже бороться, образовывать людей. Но средняя продолжительность жизни увеличивается.

— Но рост замедляется.

— Это другой вопрос. Есть ли максимальная продолжительность жизни? Есть ли такой предел? Это вопрос в большой степени технологический, а технологии постоянно улучшаются. Еще несколько лет назад нельзя было представить, что ученые будут вести разговор o радикальном увеличении продолжительности жизни и об омоложении. Кто знает, что там получится.

— Как вы думаете, удастся ли увеличить продолжительность жизни человека вдвое?

— Теми способами, которые сейчас доступны, очень сильно продолжительность жизни увеличить не удастся. Образ жизни, геропротекторы, даже какие-то генетические манипуляции смогут увеличить среднюю продолжительность жизни с текущих 80 до 100 лет, но вряд ли больше. А если брать более радикальные способы которые пока только в стадии разработки, то произойти может все, что угодно. Пока невозможно ничего оценивать.

— А бессмертие теоретически возможно?

— Не в нашем биологическом теле. Надо учитывать, что есть какие-то фундаментальные ограничители продолжительности жизни — клетки, которые ничем не заменишь. Мы не можем, например, заменить нейроны. Можно предположить, что мы сможем научиться глобально активировать нейрогенез у взрослых и постепенно получим замену нейрону. Но есть риск, что этот процесс может влиять на идентичность человека, на память. Есть и еще незаменяемые элементы — глазa, скелет, кардиомиоциты .

Тем не менее я не могу исключить ситуацию, что можно будет перенести на какой-нибудь компьютерный носитель нашу нервную деятельность, наш мозг. Кроме этого, сейчас активно развивается 3Д-принтинг органов и выращивание человеческих органов внутри организмов свиней, которые дают какую-то надежду на радикальное продление жизни. Посмотрим, к чему это приведет.

Фото на обложке: Matthew Bennett on Unsplash