Так ли хорош «хороший» холестерин и так ли плох «плохой»?

Как получилось, что холестерин превратился в «плохой» и «хороший»? Действительно ли «плохой» вызывает атеросклероз, а «хороший» — защищает от болезней сердца? В своей новой книге «Сердце, которое мы не знаем. История важнейших открытий и будущее лечения сердечно-сосудистых заболеваний» американо-пакистанский кардиолог Хайдер Варрайч показывает на примере холестерина, как может давать сбой машина медицинских исследований и почему очередное «открытие» в области здоровья («кофеин вреден для сердца» или «алокоголь полезен для сосудов») часто опровергается буквально через пару недель. 

Когда мы едим, все питательные вещества перевариваются и всасываются в кишечнике. А оттуда поступают в одну особую вену, которая вливается прямо в печень. Печень не только принимает питательные вещества, но и продуцирует собственные. В частности, она синтезирует много холестерина. Печень пакует холестерин — и тот, что был усвоен с пищей, и синтезированный — в микроскопические пузырьки из белка и рассылает его по всему телу. Самые важные из этих транспортных пузырьков называются липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) — это главные переносчики холестерина в кровотоке. Как правило, молекулы ЛПНП безобидно разносят холестерин по организму, но порой в них происходит вредное изменение. Воспаление может привести к окислению ЛПНП. Окисленные молекулы ЛПНП начинают откладывать холестерин в стенки сосудов, вызывая тем самым образование атеросклеротических бляшек. Поэтому неудивительно, что за обеденными столами, в журналах о здоровом образе жизни и на сайтах холестерин липопротеинов низкой плотности называют «плохой холестерин». И на самом деле в большинстве случаев, когда врачи или пациенты обсуждают уровень холестерина, к которому им нужно стремиться, речь идет именно об уровне ЛПНП.

Однако в действительности не всякий холестерин плох: наравне с молекулами ЛПНП, которые забирают холестерин из печени и распространяют его по организму, порой откладывая его в атеросклеротические бляшки, существует другой тип холестериновых пузырьков, которые собирают холестерин со всего организма и доставляют его обратно в печень.

История о хорошем холестерине — а именно о холестерине липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — впервые прозвучала на конференции в Национальных институтах здоровья в красноречивом выступлении исследователя Дональда Фредриксона. Он начал его так: «Это история об одном острове, одной семье и странном недуге». 

Этот странный недуг был впервые обнаружен в горле пятилетнего мальчика, которому нужно было удалить увеличенные небные миндалины в связи с хроническим тонзиллитом. Прежде чем вырезать миндалины и небрежно выкинуть их в ведро, врач отметил их необычный вид: они были ярко-оранжевого цвета и напоминали по форме луковицу. После удаления их отправили на дополнительный анализ, который показал, что они битком набиты нагруженными холестерином лейкоцитами. Дело приняло совсем загадочный оборот, когда выяснилось, что у сестры мальчика такие же огромные рыжие миндалины. Ученые не имели ни малейшего представления, что это за болезнь и как она возникла, так что назвали ее «болезнь Танжера» — в честь маленького острова в Чесапикском заливе, откуда были родом брат с сестрой. Это настолько редкое заболевание, что, говорят, будто исследует его больше ученых, чем существует его носителей. Однако остров, живущая на нем семья и поразивший ее недуг открыли нам глаза на цикл обмена холестерина и помогли узнать, как он выводится из организма.

Ученые заметили, что, хотя организмы брата и сестры изобиловали холестерином, у них почти не было ЛПВП. Эти наблюдения подтвердили данные другого исследования, которое показало, что с замедлением прогрессирования атеросклероза уровень ЛПВП, в отличие от уровня ЛПНП и других молекул — носителей холестерина, не понижается, а растет. И наконец, было обнаружено, что среди людей с высоким уровнем ЛПВП сердечно-сосудистые заболевания встречаются гораздо реже. Посему далеко не всякого «холестерина» надо бояться.

Оказалось, что, в противовес ЛПНП, существует целая армия молекул, единственная задача которых состоит в том, чтобы эффективно выводить холестерин из организма. Если ЛПНП разносят холестерин от печени по всему телу, ЛПВП делают ровно обратное: приносят холестерин обратно в печень, где он перерабатывается в желчь, которая затем попадает из желчного пузыря в кишечник и так выводится из организма. Самые маленькие и плотные из липопротеинов, ЛПВП, оказались самыми большими нашими благодетелями.

Это открытие породило целую индустрию, нацеленную на улучшение работы человеческих ЛПВП. Вопрос об уровне ЛПВП стал для представителей старшего поколения чем-то вроде вопроса «Сколько жмешь от груди?». Люди меряются уровнем ЛПВП, как мальчики-подростки размером бицепса, и сравнивают свой нынешний уровень ЛПВП с прежним так рьяно, будто, «накачав» побольше ЛПВП, они обеспечат себе вечную жизнь. Один пациент рассказал мне, что проверял свой уровень ЛПВП каждые несколько месяцев. Этот показатель был для него чем-то вроде кредитного рейтинга собственного сердца: из-за хорошей цифры он ликовал, из-за плохой — срывался в бездну отчаяния. 

Такие убеждения подкреплялись обнадеживающей информацией от исследователей. Физические нагрузки повышают уровень ЛПВП, а заодно снижают риск будущих проблем с сердцем. Отказ от курения тоже поднимает уровень ЛПВП и резко снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Многие продукты питания, в том числе небольшие дозы красного вина, также повышают уровень ЛПВП. Недавно было опубликовано исследование, профинансированное компанией-производителем продуктов из миндаля Almond Board of California, которое, как можно было ожидать, во всеуслышание заявило о том, что миндаль прекрасно повышает уровень ЛПВП. Но не торопитесь хватать кредитку и бежать в ближайший супермаркет за пакетиком экологически чистого миндаля без ГМО: в отличие от пути к снижению ЛПНП, который всегда был относительно прямым, путь к повышению ЛПВП может оказаться, во всяком случае на данный момент, дорогой в никуда.

ЛПВП считались эдаким добрым самаритянином, который останавливается у бугристого сосуда и вытягивает холестерин из атеросклеротических бляшек, а потом доставляет его в печень, чтобы она вышвырнула его из организма. И, судя по всему, у людей, которые занимались спортом, сбрасывали вес и отказывались от курения, этих самых ЛПВП становилось больше, а инфарктов и инсультов — меньше, посему разработка лекарства для повышения уровня ЛПВП казалась идеальной целью для исследователей и фармацевтических компаний.

Существовало одно средство, которое появилось раньше статинов и было известно своей способностью успешно повышать уровень ЛПВП, — это ниацин, являющийся притом витамином. Поскольку было очевидно, что ниацин сам по себе уступает статинам, производители решили, что можно попытаться добавлять его к статинам: вдруг это позволит еще больше снизить риск развития атеросклеротической болезни сердца? Результаты их первого эксперимента под названием AIM-HIGH («Бери выше») были опубликованы в 2011 г.: никакого положительного влияния ниацина на 3400 пациентов с низким уровнем ЛПВП выявлено не было, несмотря на то, что уровень ЛПВП у них повысился. Но производители не сдались: они решили, что опыт, возможно, провалился потому, что надо было брать еще выше и привлекать еще больше пациентов. Поэтому они устроили еще один эксперимент — HPS2-THRIVE, в котором приняло участие аж 25 673 испытуемых. Результаты, опубликованные в 2014 г., показали, что ниацин не только не принес никакой пользы за счет повышения уровня ЛПВП, но и дал ряд серьезных побочных эффектов, таких как инфекции и кровотечения.

Тогда производители лекарств заключили, что нужно искать другой способ повысить уровень ЛПВП. К тому моменту было известно, что у крыс почти никогда не бывает атеросклероза, сколько бы холестерина им ни давали, а еще что у них заоблачный уровень ЛПВП. Выяснилось, что у крыс отсутствует фермент под названием «белок переносчик эфиров холестерина» (БПЭХ). Этот белок — главный двигатель процесса выведения холестерина из организма. Что, если отключить этот фермент у людей? Организм практически перестал бы отправлять ЛПВП в «мусорную корзину». На тот момент уже существовали свидетельства того, что среди людей, у которых этого белка вырабатывается меньше, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний чуть-чуть ниже.

Крупнейшие производители лекарств кинулись наперегонки планировать клинические испытания, которые бы показали, способны ли препараты, подавляющие БПЭХ, повышать уровень ЛПВП и снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В том, что касается повышения уровня ЛПВП, эксперименты увенчались оглушительным успехом: три исследования, в которых в общей сложности приняли участие 41 000 человек, продемонстрировали, что ингибиторы БПЭХ отлично справляются с этой задачей. Но вот в том, что касается положительного влияния на состояние здоровья пациентов, все вышло иначе: мало того, что никакое из исследований не показало хоть малейшее сокращение числа сердечно-сосудистых заболеваний, так один эксперимент даже продемонстрировал небольшое повышение вероятности смерти. Недавно было проведено четвертое испытание под названием REVEAL, в котором приняли участие 30 000 пациентов: по его данным, прием ингибитора БПЭХ в сочетании со статином в течение примерно четырех лет все же дает очень небольшой положительный результат, но это почти наверняка связано с крохотным улучшением общего уровня холестерина, а не с грандиозным повышением уровня ЛПВП.

Как же так? Хорош ли все-таки хороший холестерин? Если да, почему от его повышения не снижается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний? А если нет, как же наука умудрялась десятки лет поддерживать эту идею? Ко мне приходит множество пациентов, которые изо всех сил стараются чаще заниматься спортом и лучше следить за своим питанием в надежде, что от этого у них повысится уровень ЛПВП. Что мне как врачу им говорить? Что хороший холестерин — это ерунда?

Однажды во время рутинного профилактического осмотра медсестра спросила меня, не хочу ли я проверить свой уровень холестерина. Мне не очень хотелось сдавать кровь, но она сказала, что за это мне полагается бесплатный обед, и я согласился. Результаты меня шокировали. С уровнем ЛПНП все было в порядке, но вот мой уровень ЛПВП был ужасающе низким. Я по нескольку раз в день занимался на беговой дорожке и всегда старался правильно питаться. Однако такой уровень ЛПВП практически обрекал меня на повышенный риск будущих заболеваний сердца. Что же мне делать с такими показателями холестерина ЛПВП? И если я сам не знаю ответа на этот вопрос, что мне сказать пациенту, который придет ко мне с той же проблемой? История с холестерином ЛПВП позволяет глубже заглянуть в науку о сердечно-сосудистых заболеваниях и намного лучше понять, какие препятствия приходится преодолевать ученым по ходу исследований.

Здесь на первый план выходит одно из главных разграничений, которое сейчас оказалось в эпицентре жутких пертурбаций, происходящих в современной науке, — это разграничение между обсервационной и интервенционной наукой, разница между причинной и корреляционной связью.

Обсервационное исследование может, например, заключаться в наблюдении за группой посетителей в Starbucks и изучении их оценок в колледже. Такое исследование может прийти к выводу, что те, кто употребляет больше кофеина, учатся лучше. Но этот вывод может быть ошибочным, поскольку между теми, кто пьет кофе в Starbucks, и теми, кто этого не делает, могут быть и другие различия — например, у первых может быть больше ресурсов. 

Чтобы выяснить, действительно ли кофе повышает успеваемость, нужно провести рандомизированное контролируемое исследование с применением двойного слепого метода, в котором бы приняла участие произвольно отобранная группа студентов, начинающих обучение в колледже. Эту группу надо так же в случайном порядке разделить на две половины: одна будет пить кофе с кофеином, другая — без. При этом ни студенты, ни исследователи не должны знать, кто к какой группе относится. Дальше нужно будет следить за этими группами какое-то время и фиксировать их оценки на экзаменах или любые другие показатели, по которым можно судить об успехах в учебе.

Но проблема в том, что проводить такие эксперименты долго и дорого. Устроить обсервационное исследование гораздо проще, и потому значительное число исследований, о которых мы читаем и в СМИ, и в научных публикациях, основаны как раз на наблюдении. Многие обожают подобные исследования еще и потому, что они дают повод для броских заголовков в таком духе: «Люди, которые занимаются сексом четыре или более раз в неделю, зарабатывают больше денег» .

Однако среди подобных статей есть и гораздо более опасные. В начале века ряд маленьких обсервационных исследований указал на то, что у пациентов, принимающих статины, чаще встречается деменция. Они породили заголовки вроде такого: «Это не деменция, это ваши сердечные лекарства» — он появился в Scientific American, старейшем из выходящих по сей день ежемесячном журнале США, для которого писали ученые такого уровня, как Альберт Эйнштейн. В результате многие люди перестали принимать статины — что, как показало время, привело к повышению частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем появились другие, воодушевляющие, но тоже обсервационные данные о том, что статины снижают риск возникновения деменции. Какой же вывод о связи между статинами и деменцией мы должны сделать из этих диаметрально противоположных сведений?

Беда обсервационных данных в том, что они, как правило, неспособны доказать, что А является причиной Б. Они могут сообщить нам, что при наличии А часто имеется и Б, или наоборот, но они практически никогда не доказывают, что А вызывает Б. Тому есть один знаменитый пример: утверждение, которое гласит, что люди, у которых в кармане есть зажигалка, могут с большей долей вероятности заполучить рак. Хотя это почти наверняка правда, дело здесь вовсе не в том, что зажигалки вызывают рак. Просто люди, у которых есть зажигалка, скорее всего, курят — и вот это действительно вызывает рак. Из-за подобных примеров даже возникло одно крайне популярное выражение, которое используется, чтобы положить конец бурным онлайн-дискуссиям: «Корреляция не подразумевает причинно-следственную связь».

В корреляции «зажигалки вызывают рак» курение — это «спутывающая переменная»: она влияет на результаты, хотя мы ее не учитываем. Спутывающие (скрытые) переменные — ахиллесова пята обсервационных исследований. Вполне вероятно, что у пациентов, которые принимают статины, сосуды уже сильно поражены атеросклерозом, чем и объясняется повышенная склонность к деменции — и, хотя кажется, будто деменцию вызывают как раз-таки статины, на самом деле это лишь ассоциация. Но может быть и так, что пациенты, принимающие статины, относятся к той категории людей, которые стараются заботиться о своем организме, заниматься спортом и правильно питаться — и тогда логично предположить, что сам образ жизни снижает у них риск развития деменции. Так это или нет, обсервационное исследование показать не может.

Однако крайне неожиданные корреляции окружают нас со всех сторон, и собрать данные, указывающие на связь между двумя никак не связанными явлениями, сейчас стало проще простого. Существует, например, практически прямо пропорциональная зависимость между потреблением сыра на душу населения и числом людей, которые умирают, запутавшись в простынях, или коэффициентом брачности в Кентукки и числом людей, которые утонули, выпав за борт рыболовного судна . Человеческое сознание устроено так, что мы все время выстраиваем какие-то связи — особенно между вещами, которые случились друг за другом, и, таким образом, уже оказались связанными во времени. 

Другой камень преткновения в интерпретации обсервационных исследований — это извращение причинно-следственной связи. Вот, к примеру, один неожиданный факт: многие исследования показывают, что у пациентов с меньшим весом вероятность смерти выше. Эти парадоксальные исследования, часть из которых проводилась среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, многих обескуражили — ведь мы знаем, что в целом наличие лишнего веса при нормальных других показателях все равно считается нехорошим признаком. Но тому есть простое объяснение: многие болезни вызывают потерю веса. Если проводить исследование среди похудевших пациентов, можно прийти к ложному выводу, будто небольшой вес вреден для здоровья, но на самом деле проблема может быть вовсе не в весе. Его снижение может быть лишь следствием какого-то заболевания — рака, например. 

Как же нам решить один из основных вопросов в кардиологии? Действительно ли плохой холестерин, или ЛПНП, вызывает атеросклероз или всего лишь коррелирует с ним? А как насчет хорошего холестерина? Он просто всегда повышен у здоровых людей или тоже как-то связан с развитием атеросклероза? Мы наконец можем сказать, что уже знаем ответы — и все потому, что решили копнуть глубже. Вглядеться в детали. В случае с ЛПВП выяснилось, что их следует рассматривать скорее как маркер риска, а не как мишень лечебного воздействия. Преднамеренное повышение уровня ЛПВП, как оказалось, не влияет на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний — по крайней мере если для этого используются все те препараты, которые на данный момент уже прошли тестирование. И то, что физкультура, снижение веса и отказ от курения уменьшают риск развития атеросклероза, вероятно, связано не с изменением уровня ЛПВП, а с миллионом других изменений, которые при этом претерпевает человеческий организм, а также с тем фактом, что люди, решившие пройти через все тяготы изменения образа жизни, вырабатывают у себя еще целый ряд других полезных привычек, которые исследования не учитывали. 

Книга предоставлена издательством «Альпина Паблишер». Приобрести ее можно здесь.