Четыре года назад мы взяли интервью у Майкла Снайдера — профессора из Стэнфорда, который в течение пяти лет следил за тысячами параметров своего здоровья и обнаружил у себя несколько заболеваний раньше, чем их заметили врачи. С тех пор он провел новый эксперимент: в течение нескольких лет собирал анализы еще у 108 людей от 25 до 75 лет — и недавно опубликовал в журнале Nature Aging статью о пиках старения. 

Снайдер и его коллеги обнаружили, что состав крови и микробиома в организме человека с возрастом изменяются не линейно. Они выделили две точки, в которых кривая жизни «ломается»: 44 года и 60 лет. Что происходит в организме в это время? И можно ли с этим что-то сделать, если вам сейчас, скажем, 59 или 43? 

Что выяснили?

Сначала Снайдер и его коллеги собрали очень много данных. Каждый из 108 участников эксперимента приходил на обследование раз в 3-6 месяцев, и у него брали пробу крови и стула, а еще мазки с кожи, слизистой носа и рта. В среднем добровольцы участвовали в исследовании чуть меньше двух лет, хотя один из них продержался почти семь (не был ли это сам Снайдер?). Но все данные, полученные от одного и того же человека, ученые усреднили, — чтобы перестраховаться от разовых отклонений. У них не было цели следить за индивидуальной динамикой, и каждый испытуемый в итоге оказался одной точкой на графике. 

Всего после обработки анализов у ученых на руках оказалось 246,5 млрд значений. Сюда входит количество бактерий разных родов в микробиоме, а еще целый набор параметров крови: концентрация белков, липидов, микроэлементов и продуктов обмена веществ плюс уровень экспрессии разных генов в лейкоцитах. Оказалось, что подавляющее большинство (больше 80%) параметров изменяются с возрастом. И почти все они (около 84%) делают это нелинейно.

Если посмотреть на левую диаграмму, то видно, что не просто значения отдельных параметров, но само число меняющихся параметров с возрастом меняется нелинейно. И некоторые временные периоды выглядят критическими. Так, в 45-50 лет внезапно появляется множество значений, которые отличаются от «базового» уровня 25-40 лет. Особенно среди цитокинов в крови. Потом то же самое происходит еще раз — в 55-60 лет, уже с липидами крови. 

При этом никакой единой «траектории старения», конечно же, нет. У каждого параметра траектория изменений своя. Но их можно сгруппировать в кластеры с похожими траекториями. И три кластера у ученых вышли довольно показательными: там изменения возникают резко после определенного возраста.

Если обобщить все эти «траектории старения», получается вот такая картинка: каждая точка — число параметров, для которых этот возраст оказывается переломным. Судя по этим графикам, для организма в целом переломов существует два: в 44 года и примерно в 60.

Это новость? 

Снайдер, конечно, не первый, кто заподозрил, что в старении организма можно найти переломный возраст. До него уже выходили похожие работы — вот, например: 

• У мух где-то в последней трети жизни резко меняется работа кишечника: это легко увидеть, потому что его стенки сразу начинают пропускать сквозь себя краситель. После этого за несколько дней муха умирает. 
• У мышей таких переломов нашлось больше. Исследователи тоже изучали процессы в их кишечнике, но уже на уровне работы генов, и заметили два значимых перехода: из ранней фазы в среднюю (где-то в 3-9 месяцев жизни) и из средней в позднюю (между 15 и 24 месяцами). При этом во время второго перехода у мышей — и в этом сходство с мухами — начинают гибнуть нейроны в кишечнике, а заодно снижаются когнитивные способности. 
• У людей немецкие ученые, которые смотрели на работу генов в клетках кожи, выделили целых четыре фазы старения: приблизительно 20-30, 30-50, 50-60 и 60 и больше лет.

Больше всего на исследование Снайдера и коллег похожи две работы 2019 и 2020 года: в обеих ученые измеряли концентрации белков в крови людей возрастом примерно от 20 до 100 лет. В первой работе нашлось три переломных точки: в 34, 60 и 78 лет, из них в 60 лет пик был наименее заметный. Во второй работе пиков увидели только два: примерно в 61 год и в 78.

В этих исследованиях различается даже количество пиков, хотя датировки похожи. И ни одно из них не совпадает с результатами, которые получились у Снайдера. Хотя перелом в 60-61 год независимо обнаружили во всех трех работах, пик в 44 года вычислил только Снайдер, а третьего пика в 78 лет в его статье, наоборот, нет. Значит ли это, что кто-то из исследователей ошибся? Вовсе не обязательно. Тому, что их результаты не сходятся, может быть по меньшей мере два объяснения. 

Первое — ограничение выборки. В исследовании 2019 года испытуемых было четыре с лишним тысячи, в 2020 году — почти тысяча. У Снайдера — всего 108 человек. Из них только восемь попали в категорию 25-40 лет, а старше 75 и вовсе не было никого. Поэтому неудивительно, что данные по самому раннему пику разнятся с предыдущими работами, а пик в 78 лет заметить не получилось. 

Кроме того, все 108 человек из выборки Снайдера живут и работают в Стэнфорде. И хотя ученые пишут, что постарались соблюсти гендерный и этнический баланс, все равно образ жизни этих людей может заметно отличаться от испытуемых из исследования 2020 года — там все были итальянцы. Например, в выборке Снайдера медианный индекс массы тела 28 — это соответствует избыточному весу (хотя к этому индексу в последнее время много вопросов, да и все участники исследования были здоровы). 

Так что эти добровольцы из Стэнфорда могут оказаться не самыми репрезентативными для человечества в целом. Да и сам Снайдер в одной из предыдущих работ писал про «стареотипы» — ageotypes, индивидуальные траектории старения у людей. Чем меньше выборка, тем больше должен быть вклад этих индивидуальных различий. 

Вторая возможная причина расхождений — в том, что разные группы ученых работали с разными наборами параметров и физиологических показателей. В 2019 и 2020 году исследователей интересовали в основном белки крови, в свежей работе Снайдера — не только белки, но еще продукты обмена веществ, сигнальные небелковые молекулы, экспрессия генов в клетках крови и состав микробиома. Неудивительно, что на разном материале могут получиться разные результаты. И тем более они могут не сойтись с данными по старению кожи или кишечника (это та же проблема, что и с любым маркером биологического возраста; мы рассказывали о ней и в тексте про эпигенетические часы). 

Другое дело, что у Снайдера получилось найти общие закономерности для параметров из разных систем органов. В этом смысле его переломные возрасты выглядят более убедительно, чем у предшественников, — но эта надежность в чем-то компенсируется маленькой выборкой. Так что, похоже, нет смысла гадать, какие именно точки перелома в старении человека правильные, а какие — нет, и на какой конкретно возраст они приходятся. Пока можно только с определенной уверенностью утверждать, что эти точки существуют.

Тогда зачем это исследование нужно? 

Биологи уже довольно давно подозревают, что старение — процесс не линейный. Более того, есть отдельная цифровая теория старения: она предполагает, что старение можно свести к дискретным изменениям в организме человека. Здесь клетки перестали делиться, там развалилось межклеточное вещество, тут началось воспаление. Эти микроизменения складываются в проблемы с работой отдельных органов. А нарушение работы органов собирается в кривую старения, которая со стороны кажется монотонной и непрерывной.

Вопрос в том, на каком уровне искать эти дискретные переходы и с какими конкретными процессами они связаны. Потому что если они действительно существуют, то могут различаться на разных этапах старения. То есть может оказаться, что перелом в возрасте 44 (или 34, или сколько-то еще) лет связан не с теми же механизмами, что и в 60. А если у этих дискретных переходов разные механизмы — то и действовать на них нужно по-разному. Не пытаться подобрать единую таблетку или диету или генную терапию, которые замедляют старение человека в целом, — а действовать прицельно в зависимости от того, какой участок кривой старения в данный момент проходит его организм. 

Снайдер и его коллеги сделали первый шаг к тому, чтобы понять, что это могут быть за механизмы. Для начала они проверили самую очевидную гипотезу: что пик в 44 года соответствует женской менопаузе и объясняется гормональными изменениями. Но нет, оказалось, что у мужской части выборки этот критический возраст тоже есть, а значит, его корни лежат глубже. Тогда ученые посмотрели, с какими механизмами связаны параметры, значения которых резко меняются в этот период. И выяснили, что оба переломных периода связаны со здоровьем сердечно-сосудистой системы, а еще с сократительными белками мышц и обменом кофеина (способность метаболизировать кофеин с возрастом снижается). 

Но были и различия. Так, в 44 года резко изменились параметры, связанные с метаболизмом липидов и алкоголя (правда, сами исследователи замечают, что это может быть вызвано не сдвигами внутри организма, а изменениями в образе жизни — можно допустить, например, что люди в каком-то возрасте просто начинают меньше пить). А в 60 лет меняются параметры, связанные с иммунным ответом, обменом углеводов и работой почек. 

Так что единственное практическое применение, которое пока можно найти работе Снайдера и его коллег, лежит именно в области этих механизмов. Пока ученые выясняют, насколько репрезентативна их выборка и почему их заключения расходятся с результатами коллег, можно рассматривать эти переломные периоды как уязвимые точки организма. И, вне зависимости от того, 43 вам года или 33, обратить особенное внимание на обмен липидов и алкоголя и сердечно-сосудистую систему, а ближе к 60 годам — еще и на иммунитет, потребление углеводов и здоровье почек.