Ученым впервые в истории удалось повернуть вспять эпигенетические (биологические) часы человека. В ходе эксперимента, который проводили иммунологи Грегори Фэй и Роберт Брук, девяти мужчинам в возрасте 51–65 лет восстанавливали ткани тимуса — железы, ответственной за эффективность работы иммунитета. В течение года им давали специальный коктейль из препаратов: гормон роста, DHEA (гормон дегидроэпиандростерон) и метформин. После к Бруку и Фэю присоединился известный генетик, автор теории о эпигенетических часах Стив Хорват. Он проанализировал данные участников эксперимента и выяснил, что семеро из них по своим биологическим показателям стали в среднем моложе на 2,5 года, чем до начала эксперимента. Чтобы говорить о том, что такой коктейль омолаживает, нужно провести более масштабные исследования с контролируемой группой. Но ученые очень оптимистично настроены. В интервью Reminder они рассказали почему.

— Тимус, он же вилочковая железа — не самая заметная часть человеческого организма. Mожно ли сказать, что от этой железы зависит продолжительность жизни человека?

Стив Хорват: Так и есть. Тимус атрофируется во время полового созревания. На самом деле во взрослой жизни эта железа нам особо и не нужна. Но если регенерировать ее с возрастом, это может оказать оздоравливающий эффект, потому что позволяет омолодить иммунную систему.

Роберт Брук: Можно сказать, что тимус — это инструктор для наших иммунных клеток, Т-лимфоцитов. Он обучает иммунную систему, чтобы она знала, кого нужно атаковать — бактерии, вирусы или раковые клетки, и кого не надо трогать — здоровые клетки организма. Иммунные клетки могут быть очень долговечными, но по мере старения, годам к 65–75, их запас все равно истощается, и тогда возникает необходимость в выработке более молодых и не таких «опытных» иммунных клеток. Есть факты, известные по доклиническим исследованиям и опытам, которые доктор Фэй проводил на себе, и они четко доказывают, что некоторые лекарственные препараты, одобренные FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), способствуют регенерации тимуса. Поэтому мы и использовали их в своем недавнем клиническом исследовании.

Грег Фэй: Цель нашего эксперимента заключалась как раз в том, чтобы регенерировать тимус. Или, в более широком смысле, повернуть вспять процесс возрастной деградации иммунной системы, который развивается у всех в старости. Честно говоря, после этого первого теста мы уже не уверены, что механизм обращения вспять старения работает именно так. Вполне возможно, что омолаживающий эффект препаратов, которые мы использовали, объясняется действием какого-то непредвиденного механизма. Но в любом случае полученные результаты убеждают, что иммунная система играет очень важную роль в процессе старения. И это логично, потому что, как мы сейчас знаем, она не только борется с бактериями и вирусами, но и активно участвует в заживлении ран, в идентификации и уничтожении раковых клеток и вообще любых стареющих клеток, которые теряют работоспособность. Короче, иммунная система участвует во многих жизненно важных физиологических процессах, которые становятся менее эффективными с возрастом.

— А что именно произошло с тимусом у семи участников эксперимента?

Хорват: Жировая ткань тимуса у них сократилась. Было отмечено улучшение по целому ряду иммунных маркеров крови. Изменилась лейкоцитарная формула. Увеличился процент лимфоцитов относительно моноцитов. Такое изменение соотношения лимфоцитов и моноцитов — хороший знак. Это показатель здоровой иммунной системы.

Фэй: Стив прав. Когда вы проводите исследования на животных и можете буквально извлечь тимус и изучить его под микроскопом, вы видите, что при его регенерации происходит замена жировой массы функциональными тканями, рабочими клетками. У наших добровольцев мы не могли взять биопсию тимуса. Но у нас все же была возможность зафиксировать процесс замены жировой ткани в тимусе функциональной тканью и затем проверить, как иммунная система реагирует на эту замену. У семи из девяти добровольцев было зафиксировано снижение процента жира в тимусе. У двух других — тоже. Только у них уменьшение не было статистически показательным, поскольку по неизвестным нам причинам в тимусе у них изначально было слишком мало жира. Параллельно с МРТ-показателями регенерации тимуса мы регистрировали соответствующие изменениями в иммунной системе, которые связаны с улучшением работы этой железы.

Брук: Давайте тогда я резюмирую и перечислю ключевые изменения в состоянии иммунной системы. Во-первых, значительное сокращение жировой ткани в тимусе и восстановление функциональной ткани. Это зафиксировано с помощью МРТ. Во-вторых, рост числа «неопытных» T-лимфоцитов, которых обычно становится меньше с возрастом. Зафиксировано с помощью масс-цитометрического анализа. Это такая новая технология анализа субпопуляций иммунных клеток, вроде цитометрии, разработанной в Стэнфорде. В-третьих, снижение интенсивности «воспалительных процессов», характерных для этого возраста. Маркером служил уровень С-реактивного белка. И в-четвертых, повышение уровня лимфоцитов к моноцитам. Доказано, что при таком состоянии иммунной системы организм лучше готов противостоять кардиоваскулярным нарушениям и широкому спектру онкологических заболеваний.

— Есть ли фактические доказательства того, что метилирование и эпигенетические часы действительно играют важную роль в процессе старения?

Хорват: Да, доказательств все больше, но однозначных пока нет. У нас есть довольно убедительные, но косвенные данные крупномасштабных эпидемиологических когортных исследований. И еще — очень сильные аргументы, основанные на результатах молекулярных исследований мышей. Например, тесты, которые проводились в этом году в лаборатории Дэвида Синклера.

— Ваша терапия помогла откатить эпигенетические часы у семи из девяти участников эксперимента. Как вы думаете, почему у двух других терапия не сработала?

Хорват: Начнем с того, что курс терапии продолжался всего 12 месяцев. Возможно, эффект был бы намного сильнее у всех участников, если бы она продлилась еще полгода.

Брук: На самом деле у семи из девяти человек был отмечен значительный рост функциональной массы тимуса. А что касается эпигенетического возраста, то откат на 2,5 года был средним показателем для всех участников эксперимента. У двоих из них, которые не продемонстрировали рост функциональных тканей тимуса, был аномально низкий процент жира в тимусе еще до начала исследования. Это могло повлиять на эффект терапии. Возможно, у этих двоих были и какие-то другие индивидуальные факторы, типа диеты.

— По какой причине у вас не было контрольной группы с плацебо-терапией? И почему вы набрали так мало добровольцев?

Хорват: Это вопрос к Бобби и Грегу. Но я скажу пару слов. Это была первая фаза клинических испытаний. Нашей целью было показать безопасность метода, а не его эффективность. Но даже при таком небольшом количестве участников мы наблюдали статистически значимые результаты. Это поразительно! Значит, эффект омоложения выражен очень сильно. И еще — эти тесты были довольно дорогими. Около $40 000 на человека.

Фэй: Высокая стоимость, о которой упомянул Стив, была главной причиной. Нам просто не хватило ресурсов, чтобы набрать больше испытуемых и организовать группу для плацебо-терапии. И это действительно была лишь предварительная фаза, можно сказать, пробный камень. Одна из наших главных задач заключалась в том, чтобы просто определить разброс данных и при наличии положительных результатов организовать на основе этих наблюдений более масштабные тесты. Ну и выявить позитивные тенденции, за которыми стоит проследить в ходе следующего исследования. Для всего этого не нужна группа с плацебо-терапией. И потом, откровенно говоря, было бы нечестно просить девять человек целый год по несколько раз в неделю колоться плацебо, заранее зная, что им от этого никакой пользы. Тем более что тогда у нас еще не было фактических подтверждений того, что наш подход вообще сработает.

— Это понятно, но как вы можете быть уверены, что эффект был вызван терапией, а не другими факторами, например, изменениями в образе жизни испытуемых? За год все могло произойти.

Хорват: Думаю, мы все согласны, что крайне важно повторить исследование с включением контрольной группы и плацебо, потому что рандомизированное клиническое испытание такого типа — это золотой стандарт в доказательной практике. И все же текущие результаты впечатляют и сами по себе, потому что каждый человек может быть для себя аналогом контрольной группы. Мы ведь сравниваем два образца крови, взятые до терапии, с тремя пробами крови, взятыми после.

Фэй: Насколько вообще велика вероятность, что девять совершенно разных мужчин могли омолодиться по какой-то неучтенной причине? Во-первых, мы попросили всех испытуемых не менять образ жизни. Исследование было организовано так, чтобы исключить индивидуальные отклонения от привычного образа жизни. Мы сравнивали показатели каждого участника лишь с его собственными параметрами на момент начала терапии. Во-вторых, это была очень разношерстная группа. И гораздо проще допустить, что лечение все же имело эффект, чем поверить в совершенно фантастический сценарий, в котором все испытуемые вдруг, совершенно спонтанно и независимо друг от друга, решают изменить образ жизни так, что в итоге достигают одинакового омолаживающего эффекта. И наконец, помимо статистических данных надо учитывать природу явления, которое мы изучаем. Старение — по определению необратимый процесс. Оно не может пойти вспять само по себе. Поэтому вне зависимости от статистических погрешностей самопроизвольное омоложение — вещь совершенно нереальная. Хотя Стив провел множество исследований эпигенетического старения, я уверен, что он ни разу не регистрировал самопроизвольный откат эпигенетического возраста на полтора года через год после начала исследований. Потому что естественно было бы ожидать, что за это время испытуемый не помолодеет, а постареет на год.

Брук: Стив и Грег уже все сказали по поводу плацебо и контрольной группы. Но у меня есть короткий комментарий. Ясно, что включение контрольной группы и плацебо очень важно для будущих исследований. Это позволит нам подробно изучить конкретные механизмы, благодаря которым у человека можно запустить в обратную сторону эпигенетические часы. Так мы сможем определить причины ключевых иммунных изменений. И лучше понять роль каждого препарата в использованной комбинации. И, конечно, оценить влияние эффекта плацебо и других возможных факторов. Но я согласен со Стивом. Вряд ли изменение образа жизни могло вызвать такой значительный эффект. Думаю, группа плацебо нам нужна просто для того, чтобы определить возможные плацебо-эффекты. Например, распространенный эффект — это незначительное снижение уровня стресса, которое благотворно влияет на здоровье. Но крайне важно понимать, что еще никогда и никому не удавалось повернуть вспять процесс эпигенетического старения. Стив изучил данные многих других исследований. Если бы плацебо могло производить такой сильный эффект, об этом бы наверняка уже сообщили.

— Еще вопрос о побочных факторах. Вы давали участникам эксперимента метформин, который широко применяют в лечении диабета. Могло ли быть связано эпигенетическое омоложение с приемом этого препарата?

Хорват: Нет, не думаю. По крайней мере ничего подобного не наблюдалось в обзорном исследовании, где мы сравнивали состояние пациентов, которые уже принимают метформин, и тех, кто только планирует начать прием. Но я считаю, что необходимо оценить влияние метформина на эпигенетические часы в рандомизированном клиническом исследовании, поскольку обзорные наблюдения недостаточно объективны. Я допускаю, что метформин сможет продемонстрировать свой благотворный эффект, если размер выборки будет адекватным. Скажем, несколько сотен человек.

— Я так понимаю, вы расчитываете повторить успех исследования на более широкой выборке? Есть ли у вас предположения о возможных гендерных или возрастных различиях в реакции на терапию? Вообще, примут ли участие в исследовании женщины или совсем пожилые люди?

Хорват: Да, сейчас мы планируем проанализировать еще по меньшей мере 50 человек обоих полов. И да, мы предполагаем, что могут быть различия в реакции на терапию, поэтому Грег собирается сначала модифицировать методику в расчете на женщин.

Фэй: Все верно. Мы должны провести новые тесты, чтобы еще надежнее подтвердить наши наблюдения. Мы надеемся начать второй этап клинических испытаний в Южной Калифорнии до конца этого года. И с нетерпением ждем возможности сообщить о результатах через несколько лет. Как именно будет организовано наше следующее исследование, будет зависеть от ресурсов, которые мы сможем собрать. Но мы полны решимости двигаться вперед. И у нас есть для этого все возможности.

— Что может помешать в повторении эксперимента? И какие риски вы считаете наибольшими?

Хорват: Теоретически самый большой риск — это потенциальное развитие рака из-за терапии. Но фактически у нас уже есть предварительные данные, которые показывают, что риск рака снижается. Естественно, для изучения побочных эффектов требуется более масштабное исследование.

— Вы использовали четыре типа тестов для датировки биологического возраста участника экспериментов. Один из них — GrimAge. Правильно ли я понимаю, что он дает возможность определить степень возрастной деградации наших клеток и спрогнозировать на основе этого показателя вероятную продолжительность жизни и будущие болезни?

Хорват: Вопрос, видимо, ко мне, потому что это я разработал тест на основе эпигенетических биомаркеров. GrimAge — важнейший эпигенетический показатель для этого исследования. Он позволяет точнее всего спрогнозировать время смерти или продолжительность жизни, в том числе активной здоровой жизни. Мы и раньше знали, что этот метод позволяет заранее определить, сколько вам осталось жить. Поэтому мы и назвали его в честь grim reaper — «старухи с косой». Хотя это маркер крови, он коррелирует с патологиями в разных органах. Как было показано, GrimAge может предсказать смертность от любых причин — от ишемической болезни сердца или от рака. В своем последнем исследовании мы продемонстрировали связь этого показателя с функциональным состоянием печени, с ожирением печени. Теперь мы знаем, что GrimAge — это еще и отличный молекулярный маркер старения. А недавние крупномасштабные исследования показали, что GrimAge коррелирует с возрастом мозга, на когнитивном уровне и в плане объема мозга, а также с работой легких у пожилых людей.

Фэй: Я бы хотел уточнить. Этот тест не замеряет степень «возрастной деградации» клеток. Он определяет состояние генома, связанное с конкретными факторами, которыми обусловлен биологический возраст и риск заболеваний. Не буду лезть в дебри, но в общем идея тут в том, что «возрастная деградация» может регулироваться уровнем экспрессии генов, а не в том, что этот уровень — что-то вроде показателя накопления случайных клеточных дефектов.

— Когда технология будет доработана, каких максимальных результатов можно будет ожидать? Значит ли это, что мы будем вечно молодыми или что смерть перестанет быть неизбежной?

Хорват: Ну, мы всегда мечтали создать технологию, замедляющую старение. И похоже, Грегу Фэю удалось разработать метод терапии, которые обращает старение вспять. Или, скажем осторожнее, Грег Фэй и Бобби Брук, кажется, придумали безопасный способ борьбы со старением. Почему безопасный? Потому что в его основе тщательно сбалансированный коктейль из довольно безопасных препаратов: гормона роста, ДГЭА (дегидроэпиандростерона), метформина и других. Вместе эти ингредиенты эффективнее, чем по отдельности. Раньше изучался только эффект каждого ингредиента. А этот новый «эликсир жизни» скомбинирован так, что каждый элемент подавляет побочные эффекты другого. Исследование показало, что с помощью этого коктейля можно изменить эпигенетический возраст крови примерно на два года. Но не думаю, что этот метод позволит нам сохранить вечную молодость. Это слишком хорошо, чтобы быть правдой. Наши исследования, как я сказал, в основном сосредоточены на крови. Нам еще только предстоит проверить, можно ли с помощью этой технологии откатить возраст жизненно важных органов — мозга, легких, почек, печени.

— А что думает на этот счет Грег Фэй?

Фэй: Схема лечения в этом случае была разработана с расчетом на прием препаратов четыре раза в неделю в течение 12 месяцев. Но желающие могут пройти второй раунд терапии. По идее можно проводить регенерацию тимуса вообще раз в пять лет. В ближайшем будущем мы хотим клинически подтвердить первоначальные результаты и оптимизировать терапию. В отдаленной перспективе такие схемы лечения, которые предназначены для обращения вспять процесса эпигенетического старения, могут применяться практически для всех пожилых людей. Они могут стать, скажем, частью профилактических мероприятий. Мы же все стареем, и наша иммунная система стареет вместе с нами. К среднему возрасту, то есть годам к сорока, у большинства тимус уже сильно деградирует. Я думаю, многие могут ощутить благотворный эффект от такого лечения. И вряд ли найдется пожилой человек, которые не хотел бы, чтобы его эпигенетический возраст был ближе к 30 или 40 годам. Один из результатов нашего исследования — понимание того, что старение в принципе может быть излечимым заболеванием, даже если мы не привыкли рассматривать его как болезнь. А значит, люди могут жить дольше и дольше оставаться здоровыми. Мы давно стремились к этой цели, но в прошлом ее было трудно достичь. Разве что опосредованно — через здоровое питание и физическую активность.

— Вот поэтому ваше исследование сильно впечатлило сообщество биохакеров и трансгуманистов. Вам уже поступали предложения по сотрудничеству и какие вас по-настоящему заинтересовали?

Хорват: К нам уже обратились кое-какие ученые и предложили свою помощь. Мы поддерживаем с ними связь.

Брук: Да, а еще к нам теперь обращаются сотни людей, которые хотят участвовать в будущих клинических испытаниях. Для прогресса науки и медицины участие добровольцев в клинических исследованиях имеет огромное значение. Кроме того, их энтузиазм передается и нам. Мы очень дорожим их поддержкой.

Фото на обложке: Andrea Piacquadio / Pexels