Как мы умираем

Мы считаем смерть величайшей несправедливостью на свете. Она разлучает нас с любимыми и лишает самого ценного — собственной жизни.  Но в действительности, с точки зрения биологии, смерть — совершенно естественный и даже в каком-то смысле необходимый процесс. И если мы сможем чуть лучше разобраться в его механизмах, нам будет легче принять свою и чужую смертность. Может быть, мы даже начнем чуть меньше ее бояться. Об этом — отрывок из книги  «Современная смерть» американского врача Хайдера Варрайча, который публикует Reminder.

Чтобы понять, почему мы умираем, важно разобраться, как возникает наша жизнь на клеточном уровне. Человеческий организм состоит из триллионов клеток различных типов, каждая из которых обладает даром жизни, хотя жизнь эта и не является разумной. Мы также носим в себе несметное множество бактерий, большая часть из которых живет в нашем кишечнике. На самом деле число бактерий в среднестатистическом человеческом организме в десять раз превышает число клеток, из которого он состоит. Нам известно, что в геноме человека и бактерий содержится по крайней мере сорок идентичных генов, что делает нас в некотором роде дальними родственниками. Таким образом, каждый из нас является космической станцией, полной представителей человеческой и бактериальной рас, которые вместе образуют взаимозависимую, полноценно функционирующую разумную колонию, обладающую идентичностью как в экзистенциальном, так и в физиологическом смысле.

Хотя смерть сама по себе кажется проще жизни, наши знания о зарождении клеток по крайней мере на столетие опередили понимание того, как клетки умирают. Процесс деления, при котором из одной клетки образуются две идентичные дочерние, — митоз — был впервые описан немецким врачом и ученым Вальтером Флеммингом в 1882 году. Мейоз, в ходе которого одна клетка делится на две другие уникальные, участвующие в половом размножении, был также открыт немецкими учеными — Теодором Бовери и Августом Вейсманом — в 1887 году. Таким образом, появление новых клеток было неплохо изучено еще в конце XIX века.

Напротив, клеточная смерть до весьма недавнего времени не только оставалась малоизученной, но и вообще очень редко фиксировалась. Просиживая за микроскопами, патологи, микробиологи и представители прочих специальностей почти не видели умирающих клеток, тогда как клеточное деление регулярно наблюдалось на их предметных стеклах. Из соображений удобства все просто считали, что какие‐то клетки непрерывно погибают, чтобы освободить место для тех, что только образовались. Недавние достижения в области клеточной биологии не только значительно расширили наши знания о смерти клеток, но и многое рассказали об их жизни.

Ответ на один из самых животрепещущих вопросов современной биологии был получен из самого неожиданного источника. Caenorhabditis elegans — это нематода, самый маленький круглый червь, прозрачное существо длиной около одного миллиметра. Она не суется в чужие дела, в основном обитает в почве, предпочитает питаться бактериями и никогда не заражает человека. Хотя у этого организма отсутствуют сердце и легкие, он обладает другими органами, схожими с теми, что имеются у более крупных животных, например нервной системой, а также полноценной репродуктивной системой с маткой, яичниками и даже неким эквивалентом мужского полового члена. Интересно, что 999 из 1000 таких червей гермафродиты — и только 1 на 1000 является «настоящим самцом». Гермафродитам для оплодотворения не требуется особь мужского пола, однако при наличии выбора они скорее предпочтут сперму самцов, нежели свою собственную или других гермафродитов. В отсутствие каких‐либо серьезных угроз существованию продолжительность жизни нематоды C. elegans от двух до трех недель. На самом деле это довольно выносливое существо, которое смогло выжить даже во время аварии на космическом челноке «Колумбия» в феврале 2003 года. Когда же наступает время умирать, эти черви устраивают по‐настоящему драматическую сцену, прямо перед своей кончиной начиная испускать голубой свет.

Нематоды C. elegans имеют такое важное значение для науки из‐за своего уникального и относительно простого онтогенеза, то есть индивидуального развития. Они представляют собой пример биологического явления, получившего название «эутелия». Это значит, что зрелые особи таких организмов состоят из постоянного числа клеток, характерного именно для этого вида. Когда рождается новая нематода, она увеличивается в размере за счет деления клеток. Но как только количество клеток доходит до 1090, деление останавливается. После этого рост нематоды происходит путем увеличения уже существующих клеток, причем у гермафродитов функционирование определенных клеток автоматически прекращается. Эта генетически обусловленная выбраковка 26 клеток в организме круглого червя длиной в один миллиметр позволила нам разобраться, каким образом клетки сами или по принуждению принимают решение совершить самоубийство.

Клеточное программирование онтогенеза таких нематод впервые начали изучать в британском Кембридже, а позже эти исследования были продолжены в одноименном городе в американском штате Массачусетс. Биолог из Южной Африки Сидней Бреннер занялся биологией развития в Кембридже (Великобритания), где вместе с Джоном Салстоном проанализировал все гены C. elegans. Примерно в это же время, в 1972 году, в статье Джона Керра, Эндрю Уилли и Аластера Карри для «до сих пор малоизученного» феномена клеточной смерти впервые был предложен термин «апоптоз» (ἀπόπτωσις — этим словом древние греки описывали опадение листвы с деревьев или лепестков с цветка). К команде Бреннера и Салстона со временем присоединился Роберт Хорвиц, позже основавший в Массачусетском технологическом институте (MIT) лабораторию, где продолжил работу, начатую по другую сторону Атлантики. В 2002 году Бреннеру, Салстону и Хорвицу за их открытия, которые полностью перевернули наше понимание как жизни, так и смерти, была вручена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

Сегодня мы знаем три наиболее частых механизма умирания клеток: апоптоз, некроз и аутофагия. Все они имеют важные метафизические последствия.

Самый уродливый, наименее элегантный тип клеточной смерти — это некроз. Это слово происходит от греческого νεκρός, «мертвый», а сам процесс запускается, когда клетки внезапно лишаются питательных веществ и энергии. В случае нарушения кровоснабжения органа — например мозга после инсульта или сердца после инфаркта миокарда — пострадавшие клетки подвергаются некрозу. Он начинается с повышения проницаемости клеточной мембраны. Окружающая жидкость все в больших объемах проникает внутрь клетки, которая фантасмагорически набухает до тех пор, пока не лопается, при этом все ее содержимое вытекает в межклеточное пространство. Такое, казалось бы, бессмысленное разрушение выполняет очень важную задачу, поскольку первые подвергшиеся некрозу клетки выступают в роли сторожа, предупреждающего все остальные части тела о воздействии повреждающего фактора, будь то травма, перегрев, переохлаждение или отравление. Организм человека всегда находится под присмотром иммунной системы, выискивающей чужаков. Содержимое клеток представляет собой тайную сторону организма, которая всегда заключена в пределах мембраны, поэтому при попадании в кровь оно будет воспринято как нечто чужеродное. Поскольку организму непривычно видеть подобные молекулы вне пространства клетки, их высвобождение подает ему сигнал тревоги, в ответ на который он незамедлительно высылает на помощь подкрепление в виде иммунных клеток.

Активация иммунной системы запускает программу вторичной переработки высвободившихся материалов, спасения того, что можно спасти, и устранения повреждения. Клетки, подвергшиеся некрозу, вернуть уже невозможно, однако иммунная система помогает предотвратить распространение поражения на пока незатронутые области. Несмотря на то что ранее некроз считался случайной и неконтролируемой формой клеточной смерти, недавние исследования показали, что это тщательно скоординированный процесс, который селективно запускается и останавливается молекулярными сигнальными каскадами.

Аутофагия — процесс, при котором клетка поглощает (др.‐греч. φαγεῖν — «есть») саму себя (αὐτός — «сам»), целиком или по частям. Будучи преддверием смерти, аутофагия имеет огромное значение не только для смерти, но и для жизни. Этот механизм используется клетками для того, чтобы в периоды недостатка ресурсов превращать свои поврежденные или ненужные компоненты в приносящие пользу питательные вещества. В отличие от некроза, который начинается в случае полного прерывания снабжения клетки, например во время инфаркта миокарда, аутофагия используется в условиях относительного дефицита ресурсов, например при сердечной недостаточности. Когда питание ограничено, но все же имеется (в отличие от ситуации с некрозом), клетка пытается остановить ненужные процессы или избавиться от поврежденных компонентов за счет образования аутофагосом — небольших пузырьков с вредным содержимым. Аутофагосомы захватывают те компоненты или материалы, от которых клетка решила избавиться, и преобразуют их в питательные вещества. 

Однако масштабная аутофагия может привести к клеточной гибели аутофагического типа.

В целом аутофагия представляет собой незаменимый способ отсрочить смерть клетки за счет поглощения собственных поврежденных частей вроде митохондрий — клеточных электростанций, которые преобразуют кислород в удобную для клетки форму энергии и могут вызывать клеточную гибель, если вдруг лопнут. Неспособность к аутофагии на самом деле приближает смерть клетки, а не задерживает ее.

Наконец, мы добрались и до апоптоза — пожалуй, самой важной и интересной формы клеточной гибели. В случае некроза процесс начинается с нарушения целостности клеточной мембраны, но при апоптозе мембрана сохраняется неповрежденной до самого конца. Несмотря на всю сложность этого механизма, апоптоз происходит гораздо быстрее митоза (приблизительно в двадцать раз). Наверное, именно поэтому его редко удается наблюдать под микроскопом: весь процесс занимает всего несколько часов.                   

Когда клетка вот‐вот приступит к апоптозу, она принимает более округлую форму и отдаляется от своих соседок. Сигнал уничтожить себя она получает после того, как ее коснется старуха с косой клеточного царства — фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFα), который подбирается к клетке и прикрепляется к рецептору, расположенному на ее мембране. Это своего рода молекулярная версия поцелуя смерти, и она запускает так называемый сигнальный путь рецептора смерти. После этого клетка покорно следует своей судьбе и вводит в игру каспазы — всегда имеющиеся внутри клетки ферменты, которые, как правило, заняты поддержанием ее общей жизнедеятельности, устранением повреждений и т.д. Однако в случае активации через рецептор смерти они запускают цепочку событий, которая заканчивается тихой смертью клетки при сохранении ее целостности. Другой путь, по которому может пойти апоптоз, связан с митохондриями, которые, заметив повреждение клетки, высвобождают прямо внутрь нее белки, вызывающие начало апоптоза. Один из этих белков получил емкое наименование DIABLO, и именно он активирует каспазы‐истребители, тем самым обрекая клетку на верную гибель.   

Ключевой особенностью апоптоза является то, что органеллы клетки начинают съеживаться. Клеточная мембрана при этом сохраняется, что позволяет скрыть происходящие внутри клетки процессы и, таким образом, не беспокоить иммунную систему. От мембраны начинают отделяться небольшие пузырьки, и клетка распадается на части. Апоптоз часто сравнивают с контролируемым сносом небоскреба, где очень важно быть уверенным в том, что не будут повреждены соседние здания. Сигнал, что клетка приговорена к смерти, путем сложного каскада взаимодействий передается фагоцитам — небольшим клеткам, функция которых заключается в переваривании клеточных компонентов. Непосредственно перевариванием других клеток занимаются фагосомы фагоцитов — они отличаются от аутофагосом тем, что их мишенью являются другие клетки, а не те, из которых они образовались. Испускаемый переживающими апоптоз клетками сигнал отличает их от всех остальных, делая их, тем самым, пригодными для поглощения.

Жизнь и смерть на самом базовом, клеточном уровне нашего существования гораздо более сложны, динамичны и сбалансированы, чем на уровне всего человеческого организма, где они воспринимаются как уравнение со всего двумя решениями. В любой момент нашего существования одни клетки начинают свою жизнь, а другие получают сигнал умирать. Мы живем — но какая‐то наша часть постоянно умирает. Если бы апоптоза не существовало, среднестатистический человек накапливал бы за всю свою жизнь две тонны костного мозга, а его кишечник имел бы в длину пятнадцать километров. Даже на уровне единичных клеток мы все время видим неустойчивое равновесие между факторами, которые вызывают апоптоз, и факторами, которые его блокируют. Таким образом, каждая клетка нашего организма подчиняется силам, приближающим ее к смерти и отдаляющим от нее; в более широком смысле мы состоим из клеток, которые непрерывно одновременно гибнут и начинают свое существование. Когда суммарное воздействие апоптозов превышает влияние митозов, мы, люди, понемногу приближаемся к смерти.

Понимание различных типов клеточной гибели позволяет многое узнать о жизни и культуре клеток. Очевидно, что клетки, в отличие от людей, ничего не чувствуют и не испытывают эмоций, а также не следуют этике и морали. Однако экология и механика их смерти свидетельствует, как тесно жизнь и смерть переплетены между собой. На самом деле, когда клетка «забывает», как умирать, она становится угрозой для всего организма. Именно такие клетки вызывают рак.

Причиной возникновения половины раковых заболеваний являются нарушения в процессе апоптоза. У всех здоровых клеток есть верный страж под названием «белок p53». Обнаружив повреждения в клетке, он запускает апоптоз, активируя необходимые для этого белки, среди которых PUMA, Noxa и Bax. В ответ на повреждения под воздействием радиации, токсинов или других факторов, p53 позволяет белкам PUMA, Noxa и Bax так ловко организовать смерть, что другие клетки продолжают жить как ни в чем не бывало. Однако при таких раковых заболеваниях, как, например, хронический миелолейкоз, из‐за мутации в p53 поддерживающие жизнь клетки белки вроде Bcl‐2 оказываются более активными, что лишает организм возможности надлежащим образом проводить операции по зачистке и, в свою очередь, приводит к появлению бессмертных раковых клеток. Лекарство иматиниб, используемое для химиотерапии хронического миелолейкоза, бло‐ кирует белки, которые относятся к семейству Bcl‐2. Другие лекарства от рака помогают восстановить необходимую частоту апоптоза раковых клеток иными способами. Одни делают это за счет активации рецепторов смерти, другие блокируют сурвивин — белок, который ингибирует каспазы. Клеточная смерть на самом деле так важна, что любые попытки ее избежать, хоть и оставляют клетки в как бы живом состоянии, снижают их функциональность до такой степени, что их часто называют «клетками‐зомби».

При этом слишком много апоптоза, как несложно догадаться, тоже не очень хорошо. При таких заболеваниях, как болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера, а также боковой амиотрофический склероз, неправильно уложенные белковые молекулы накапливаются в нервных клетках, вызывая преждевременную клеточную смерть. Тем не менее препараты, которые способствуют процессу аутофагии, позволяют клеткам уничтожать эти вредные белки. Слишком интенсивный апоптоз наблюдается и во время инсульта, инфаркта миокарда, СПИДа и некоторых аутоиммунных заболеваний, так что сейчас разрабатываются экспериментальные препараты, в необходимой мере сдерживающие апоптоз в таких случаях.

Наше понимание апоптоза пролило свет и на общественную жизнь клеток. Смерть не то событие, что происходит в одиночестве, и это почти всегда накладывает свой отпечаток на происходящее. В статье, опубликованной в журнале Nature, Джерри Мелино пишет: «Подобный общественный контроль за жизнью и смертью крайне важен в сложных многоклеточных организмах». Далее он спрашивает: «Правда ли, что общественный контроль всегда подразумевает поиск равновесия между разнонаправленными сигналами?» Общество клеток, которым не свойственен индивидуализм, функционирует исключительно с целью сохранить многоклеточный организм, который является домом для каждой из них. По мере старения клетки отбираются и безропотно соглашаются на тихую смерть. Наши попытки продлить им жизнь часто приводят к тому, что они продолжают свое существование в том дряхлом состоянии, которое Роберт Хорвиц в своей нобелевской лекции назвал состоянием «живого мертвеца». Когда я спросил доктора Хорвица, какие экзистенциальные и метафизические выводы мы можем сделать из накопленных нами знаний о том, как в реальности умирают организмы, он ответил: «Учитывая мой многолетний опыт изучения клеточной смерти, довольно удивительно, что до сих пор со мной лишь однажды попытались обсудить экзистенциальные вопросы, связывающие клеточную смерть и человеческий удел, в том числе проблему жизни и смерти». Для доктора Хорвица программируемая смерть — это нечто большее, чем просто вопрос случая. Она учит нас, как нам выжить как биологическому виду: «Биология — сложная штука, а эволюция избирает замысловатые эволюционные решения. Вероятно, тут можно провести аналогию, сказав: если мы хотим выжить как вид, нам следует убедиться, что мы не совершаем чего‐то непоправимого, что сделает это выживание невозможным». Многие из тех механизмов, которые позволяют свершиться смерти, в действительности чрезвычайно важны для выживания не только отдельных особей, но и всей экосистемы. Осенний листопад гарантирует обновление и постоянное возрождение лиственных деревьев. Хуже клетки, которая забыла, как жить, может быть только клетка, которая отказывается умирать.

Книга предоставлена издательством «Альпина Паблишер». Приобрести ее можно здесь.