«Жир — это вариант нормы. Но есть предел»

Жировые отложения принято считать признаком метаболических проблем. На самом деле жировая ткань, наоборот, защищает нас от поломок такого рода. Ее предназначение — безопасно хранить избыток энергии, и пока она справляется с этой задачей, организм функционирует нормально даже при избыточном весе. 

Проблемы начинаются, когда ее возможности расширяться и удерживать жиры достигают предела. Как развивается этот процесс? Почему у одного человека обмен веществ долго остается относительно нормальным при выраженном ожирении, а у другого нарушения появляются при небольшом избытке веса? И можно ли обратить их вспять? Мы поговорили об этом с биохимиком и генным инженером Юрием Стафеевым, который изучает жировую ткань в НМИЦ кардиологии  имени Чазова. 

Когда жир становится опасным

— Обычно накопление жира воспринимается исключительно как что-то вредное. Это миф? 

— Да. Жировая ткань первой сталкивается с избытком калорий и на первых этапах способна безболезненно их запасать. Жир безопасно хранить в жировой ткани, потому что вся биохимия адипоцитов — клеток жировой ткани — приспособлена именно к его запасанию. Поступающие в клетку жирные кислоты собираются в триглицериды — нейтральные жиры, в виде которых организм хранит энергетические запасы. Они химически относительно инертны, то есть сами по себе мало взаимодействуют с другими молекулами и поэтому могут храниться в клетке, не нарушая ее нормальную работу. Триглицериды складируются внутри адипоцита в липидные капли — это своего рода внутриклеточные хранилища жира. Каждая такая капля окружена слоем белков, которые регулируют, останется ли запасенный в ней жир на хранении или будет расщеплен. 

Когда организму требуется дополнительная энергия, например, между приемами пищи или при физической нагрузке, запускается липолиз — триглицериды расщепляются на жирные кислоты и глицерин, которые выходят из жировой клетки в кровь. Жирные кислоты поступают в мышцы и другие органы, где используются в качестве топлива, а глицерин в основном попадает в печень, где может использоваться для образования глюкозы или новых триглицеридов. 

Иными словами, жировая ткань рассчитана на то, чтобы безопасно хранить большие запасы жира и при необходимости отдавать их организму. При систематическом избытке калорий жировая ткань адаптируется — как правило, наращивает число клеток и формирует таким образом новые депо для отложения жира. И это может происходить без нарушения метаболизма. 

— А от чего зависит этот предел? Насколько он индивидуален? 

— Мы долгое время работаем с коллегами из Эндокринологического научного центра и выявили ряд факторов, связанных со способностью жировой ткани справляться с избытком энергии. Главный из них — регенеративный потенциал стволовых клеток жировой ткани, то есть их способность образовывать новые жировые клетки. Пока жировая ткань может расти путем образования новых адипоцитов — жировых депо, — она сохраняет способность нормально запасать жир. 

Есть и еще один важный фактор. Стволовые клетки жировой ткани неоднородны: среди них есть разные субпопуляции, и они дают начало разным типам адипоцитов. Одни превращаются в обычные белые жировые клетки, которые запасают энергию. Другие — в термогенные адипоциты, например, бежевые, которые, наоборот, расходуют жирные кислоты и глюкозу на производство тепла. Так что часть поступающей энергии вообще не приходится откладывать в запас. Поэтому важно и соотношение этих клеточных популяций: от этого может зависеть, насколько хорошо жировая ткань справляется с избытком энергии и как долго сохраняет способность поддерживать нормальный обмен веществ. 

— Что происходит, если избыточные калории продолжают поступать, но жировая ткань уже не может сформировать достаточно новых жировых клеток для их складирования? 

— Как только новых жировых клеток перестает хватать, весь поток лишних калорий направляется в те клетки, которые уже есть. 

Из-за избытка жира в клетке возникает окислительный стресс: образуется слишком много активных форм кислорода, которые повреждают ее молекулы и структуры. Одновременно развивается стресс эндоплазматического ретикулума — внутриклеточной системы, которая, в частности, отвечает за образование и правильное сворачивание белков, — и гипоксия, то есть недостаток кислорода. В результате часть клеток повреждается и погибает, а в жировой ткани развивается хроническое воспаление.  

Дальше процесс начинает сам себя поддерживать. Воспаление снижает чувствительность клеток к инсулину — развивается инсулинорезистентность. В норме инсулин не только помогает клеткам усваивать глюкозу, но и тормозит липолиз, то есть расщепление запасенных в жировых клетках триглицеридов. Когда жировые клетки хуже реагируют на инсулин, это торможение ослабевает, липолиз усиливается, и в кровь поступает больше свободных жирных кислот. В результате их концентрация в кровотоке значительно повышается. 

В норме липиды циркулируют между жировой тканью и органами, которым они нужны в качестве топлива. Но когда их в крови становится слишком много, возникает дисбаланс: ткани уже не успевают использовать весь этот поток. В результате избыточные жирные кислоты начинают попадать в органы и ткани, которые не предназначены для их хранения, — прежде всего в мышцы, печень, сердце, другие органы, которые предназначены для использования липидов, но никак не для их хранения. 

Как возникает липотоксичность

— Что происходит дальше, например, в печени? Почему именно там обычно накапливается жир?

— Печень в этом плане — самое уязвимое место: это системный регулятор метаболизма, который перераспределяет между тканями и жирные кислоты, и глюкозу. Клетка печени тоже не предназначена для хранения жира, в отличие от жировых клеток. Но она постоянно получает жирные кислоты из крови и должна их перерабатывать. Часть она окисляет, получая из них энергию, часть выводит обратно в кровь. А то, что не удается окислить или отправить дальше, клетка превращает в триглицериды и складывает в липидные капли — то есть поступает так же, как жировая клетка.

Накопление жира не в специализированной жировой ткани, а прямо в клетках других органов называется эктопическим отложением жира. Эктопическое — то есть оказавшееся не на своем месте. Если в печени таких накоплений становится достаточно много, мы уже говорим о жировой болезни печени. 

Но само по себе появление липидной капли — еще не проблема. Жир в печени уже показывает, что нормальная система его хранения не справляется с избытком, но наличие липидных капель само по себе еще не означает, что клетки повреждены. Как я уже говорил, триглицериды химически достаточно инертны. Поэтому, превращая жирные кислоты в триглицериды и убирая их в липидные капли, клетка фактически переводит их в относительно безопасную форму. 

— Тогда откуда берется повреждение?

— Проблема возникает из-за того, что поток жирных кислот не прекращается. Клетка перерабатывает их теми же способами, что и обычно, только липидов через эти пути идет намного больше. Она перегружена. И у такой перегрузки два следствия. 

• Первое — когда печени приходится усиленно перерабатывать жирные кислоты, в процессе переработки образуется все больше промежуточных продуктов — диацилглицеринов и церамидов. Вот они, в отличие от триглицеридов в липидных каплях, биологически активны. Диацилглицерины и церамиды способны вмешиваться в передачу сигнала от инсулина. Клетки перестают чутко улавливать сигнал инсулина и из-за этого хуже усваивают глюкозу из крови. Так развивается инсулинорезистентность, а потом и диабет 2-го типа. 
• Второе — окислительный стресс. Из-за высокой концентрации липидов внутри клетки усиливается их окисление в митохондриях, генераторах энергии внутри клеток. И дальше происходит то же самое, что и в перегруженной жировой клетке: активных форм кислорода образуется слишком много, они повреждают белки и мембраны, возникает окислительный стресс. Клетки печени повреждаются и начинают погибать, и в самой печени развивается воспаление. 

Но этим дело не ограничивается. Кроме того, что происходит в отдельных органах, есть еще и системный процесс, который затрагивает организм целиком. Его называют

: избыток липидов в крови вызывает реакцию иммунной системы, и она отвечает воспалением. 

— Другими словами, жир в какой-то момент становится токсичным?

— Сам по себе жир в клетке не становится токсичным. Токсично для организма то, что из-за избытка жирных кислот в крови и продуктов их обмена нарушается работа клеток. Речь идет о свободных жирных кислотах, которые циркулируют в крови. Жирные кислоты есть в крови, и в норме организм с их помощью переносит топливо от жировой ткани к мышцам и другим органам. Но это кратковременные подъемы: ткани поглощают жирные кислоты и используют для работы. 

Когда ткани уже не могут забрать все жирные кислоты ни для работы, ни в виде эктопического жира, свободных жирных кислот в крови становится слишком много. А они сами по себе могут быть для иммунной системы сигналом клеточного повреждения. Логика тут простая: жирные кислоты — это липиды, а клеточные мембраны тоже построены из липидов, и когда клетка гибнет, ее мембрана распадается, а жирные кислоты оказываются снаружи. Поэтому избыток свободных жирных кислот может выглядеть для иммунной системы как признак того, что где-то разрушается ткань, возможно, под действием какого-то повреждающего фактора. В ответ активируются рецепторы врожденного иммунитета и запускается воспалительная реакция. 

Как это влияет на наше здоровье

— Чем опасна липотоксичность для здоровья? 

— Одно из наиболее серьезных последствий липотоксичности — хроническое низкоуровневое воспаление, которое постепенно приобретает системный характер и затрагивает весь организм. Это асептическое воспаление — то есть воспаление без инфекции и без внешнего повреждающего фактора. Последствия хорошо видны на примере самой жировой ткани. Там наличие постоянного низкого уровня воспаления приводит, как правило, к усилению инсулинорезистентности, а из-за нее жировая ткань хуже реагирует на тормозящее действие инсулина, липолиз усиливается, и в кровь поступает еще больше свободных жирных кислот. И все это в совокупности приводит к более высокой липотоксичности тоже. Плюс повышенный воспалительный фон в ряде случаев является сигналом к апоптозу — программируемой гибели клетки. Для иммунной системы это новые сигналы повреждения, поэтому воспаление не затихает. Так формируется замкнутый цикл, который сам себя поддерживает и усиливает. 

 — Можно ли как-то понять, что жировая ткань уже перестает справляться и начинаются эти процессы? По внешним признакам или по каким-то маркерам в анализах...

— До определенной степени — да. Но по одной цифре на весах этого не определить. У нас были пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, у которых индекс массы тела (ИМТ) был 27, то есть избыток веса был выражен совсем незначительно, но метаболические проблемы уже были. И были пациенты с ИМТ 45–47, у которых сахарного диабета 2-го типа не было даже в возрасте 40–50 лет. Так что это достаточно индивидуальная вещь. 

Из внешних признаков самое простое — смотреть на тип жироотложения. Подкожный жир, отложенный в правильном месте, до определенного предела является вариантом нормы. Если жир в основном откладывается на ягодицах, бедрах — это более здоровый вариант. Если жир в основном накапливается в области живота, это часто говорит о развитии висцерального ожирения — увеличении жировой ткани внутри брюшной полости вокруг органов. Это еще не означает, что липотоксичность уже развилась, но такой тип жироотложения чаще связан с метаболическими нарушениями. Поэтому имеют значение окружность талии, окружность бедер и индекс массы тела.

Из доступных лабораторных обследований можно пройти:

• биохимический анализ крови, 
• липидный профиль,
• УЗИ органов брюшной полости. 

По УЗИ можно увидеть признаки жирового накопления в печени, то есть того самого эктопического отложения липидов, о котором мы говорили.  

В научной литературе есть термин «метаболически здоровое ожирение», хотя в медицинских кругах его не очень любят. Здоровье в таких случаях всегда относительно: даже если глюкоза и другие обычные показатели пока остаются нормальными, организм уже может компенсировать начинающуюся инсулинорезистентность повышенной секрецией инсулина. То есть и внешне, и по стандартному анализу крови все еще может выглядеть благополучно, хотя обмен веществ уже работает с дополнительной нагрузкой.

— Сейчас некоторые люди целенаправленно занимаются радикальным сжиганием жира и достигают в этом больших успехов. Не лишает ли таким образом человек себя того запаса жировой ткани, которая могла бы принимать на себя избыток энергии? 

— В принципе я не вижу здесь ничего особенно опасного, потому что сама жировая ткань при этом не деградирует — в ней просто становится мало липидов. Если какие-то проблемы и возможны, то они связаны с другими функциями жировой ткани. Как важный орган секреции она вырабатывает, например, лептин — гормон, который сообщает мозгу о запасах энергии и участвует в регуляции аппетита, — и адипонектин, гормон, повышающий чувствительность тканей к инсулину и играющий важную роль в поддержании здоровья сердечно-сосудистой системы. Поэтому длительное поддержание очень низкого процента жировой ткани теоретически может влиять на эти функции. Но каких-то радикальных нарушений, особенно в краткосрочном периоде, я бы здесь не ожидал. 

— Если жир уже начал накапливаться в печени и других органах, этот процесс можно обратить вспять? 

— Многое зависит от того, насколько далеко все зашло. Если мы говорим об эктопическом отложении липидов, например, в печени, то снижение веса, регулярная физическая активность и коррекция питания действительно улучшают состояние. Даже снижение массы тела примерно на 5% уже улучшает показатели аминотрансфераз — печеночных ферментов — и уменьшает количество жира в печени. При более значительном снижении веса можно даже обратить вспять более тяжелые изменения, в том числе фиброз. Печень вообще способна достаточно активно восстанавливаться. 

Вообще физическая активность полезна даже тогда, когда человек почти не худеет. Любое увеличение расхода энергии способствует клиренсу липидов из крови — то есть они активнее используются тканями и их концентрация снижается. Исследований физической активности было очень много, и они довольно последовательно показывают улучшение метаболических показателей даже без заметного изменения веса. 

— А что можно делать, чтобы до липотоксичности вообще не дошло? 

— В первую очередь важен контроль калорий. Если человек постоянно получает больше калорий, чем расходует, жировая ткань вынуждена все время расширяться, и в какой-то момент ее возможности могут оказаться недостаточными. Если говорить о питании, классическая позиция в научной литературе — средиземноморская диета. В ней достаточно много клетчатки, свежих овощей и ненасыщенных жирных кислот. Из того, что еще постоянно обсуждается на профильных конгрессах: физическая активность и снижение избыточной калорийности. То есть задача не в том, чтобы полностью исключить жиры или углеводы, а в том, чтобы не создавать постоянного избытка энергии и с помощью физической активности поддерживать нормальный обмен веществ.

Работы по стволовым клеткам жировой ткани пациентов с СД2 выполнялись в ГНЦ РФ ФГБУ НМИЦ эндокринологии им. ак. И. И. Дедова МЗ РФ и ФГБУ НМИЦ кардиологии им. ак. Е. И. Чазова МЗ РФ в рамках проекта РНФ № 22-15-00365-П.