«Ген безумия»: как история семьи с 12 детьми изменила наше представление о наследственности

Генетические тесты становятся все доступнее, и крепнет ощущение, что в ДНК можно найти объяснение почти всему — от особенностей характера до риска тяжелых заболеваний. Специалисты постоянно уточняют: гены редко определяют судьбу человека напрямую, чаще они лишь влияют на вероятность того или иного исхода. Но такие оговорки кажутся попыткой усложнить очевидное. 

История «самой безумной американской семьи» показывает, зачем нужна эта осторожность. У шестерых из двенадцати детей Гэлвинов развилась шизофрения — казалось бы, хрестоматийный пример отягощенной наследственности. Но даже в этом случае реальность оказалась куда сложнее.

Самая безумная семья Америки

Первым шизофрения настигла старшего сына Гэлвинов, Дональда. Звезда футбольной команды и успешный студент вдруг стал слышать голоса и мучить животных. А в 1970 году, вскоре после свадьбы, попытался отравить себя и молодую жену. Диагноз ему поставили после принудительной госпитализации — в психиатрической клинике. 

Затем в начале семидесятых заболел второй сын, Джим. Все началось со вспышек немотивированной агрессии, при которых он нападал на близких или наносил увечья самому себе. В 1973 году четвертый сын, Брайан, застрелил свою девушку, а затем покончил с собой. В 1975-м у самого младшего из сыновей, четырнадцатилетнего Питера, во время поездки в спортивный лагерь случился тяжелый нервный срыв: он стал бросаться с кулаками на других подростков — и в итоге тоже оказался в клинике.

В середине семидесятых болезнь проявилась у девятого сына, Мэтта, одаренного керамиста. Он решил, что способен управлять погодой силой мысли. Потом заявил, что в него вселился дух Пола Маккартни. А во время одного из приступов разделся догола в гостях и разбил вазу, которую принес хозяевам в подарок. В начале восьмидесятых болезнь добралась до седьмого сына, Джозефа: голоса, мания преследования, письма с угрозами в Белый дом  — и, наконец, тоже психиатрическая клиника.

Когда на сеансе семейной терапии врач осторожно предположил, что одной из причин этой семейной эпидемии шизофрении могут быть методы воспитания или обстановка в доме, родители просто встали и вышли из кабинета. Они считали себя совершенно нормальной семьей. Отец, Дон Гэлвин — летчик, ветеран войны на Тихом океане и преподаватель Академии ВВС. Мать, Мими — домохозяйка из благополучной техасской семьи. Двенадцать детей росли в просторном доме с верандой в тихом пригороде Колорадо-Спрингс, по соседству с другими офицерскими семьями. Со стороны жизнь Гэлвинов казалась воплощением американской идиллии: домашние концерты, воскресные мессы, свежеиспеченные пироги по вечерам.

Идеальный материал для генетиков

Конечно, шесть случаев тяжелого психического расстройства в одной семье едва ли могли быть простым совпадением. Но мать семейства свято верила, что искать ответы следует в «настоящей науке», а не в «психологической болтовне». Самым естественным объяснением казалась наследственность. По мрачной иронии судьбы, семейная трагедия Гэлвинов разворачивалась именно в тот момент, когда медицина получила новые инструменты для поиска наследственных причин психических заболеваний. 

В конце 1970-х методы молекулярной генетики позволили перейти от изучения семейной статистики к поиску наследственных факторов непосредственно в ДНК. И случаем Гэлвинов заинтересовалась молодая исследовательница из Национального института психического здоровья Линн Делизи.

В то время Делизи составляла базу так называемых мультиплексных семей, в которых шизофрения была диагностирована у нескольких близких родственников, тогда как другие оставались здоровыми. Для генетических исследований такое сочетание представляет особую ценность. Поскольку близкие родственники разделяют значительную часть генома, на общем фоне легче выявить специфические отличия, характерные именно для заболевших. В большинстве семей, уже включенных в базу Делизи, шизофрения была диагностирована у двух-максимум четырех человек. У Гэлвинов заболевших было шестеро, причем еще шесть детей оставались здоровыми. Идеальный материал для генетического исследования. 

Осенью 1985 года Делизи взяла образцы крови у всех членов семьи. Пробирки заморозили и отправили в лабораторию. Спустя несколько месяцев Делизи открыла доступ к образцам другим ученым. В течение следующих четырех десятилетий одну и ту же кровь будут снова и снова размораживать и анализировать при помощи каждого нового метода.

Когда Делизи начала работать с Гэлвинами, прочитать человеческий геном целиком еще было невозможно. Ученые умели выделять ДНК из крови, но не могли последовательно просмотреть все гены и найти среди них подозрительные варианты. Поэтому они ориентировались по маркерам.

Генетический маркер — это короткий участок ДНК, который может иметь несколько легко различимых вариантов и расположен в определенной точке хромосомы. Маркеры можно сравнить со знаками препинания: сами по себе они мало что говорят о содержании текста, но по их последовательности легко определить, унаследовали ли два человека один и тот же участок ДНК. На этом принципе основаны генетические тесты на родство: чем больше у двух людей общих маркеров, тем вероятнее, что они состоят в близком родстве.

Делизи использовала этот метод для поиска участка ДНК, который унаследовали все шестеро заболевших братьев, но которого не было у здоровых детей. Участок хромосомы, общий для больных и отсутствующий у здоровых, позволил бы очертить область, внутри которой следовало искать сам «ген безумия».

Поначалу казалось, что удалось обнаружить маркеры, которые встречались только у больных братьев. Но когда выделенные участки ДНК изучили подробнее и выявили внутри них дополнительные маркеры, идеальная схема дала трещину: одни варианты совпадали у больных и здоровых, другие различались даже между самими больными братьями. 

Первая находка

Прямые поиски «гена безумия» зашли в тупик. Что ж, ученые решили подступиться к нему с другой стороны. Вместо того, чтобы вслепую искать в ДНК подозрительный фрагмент, можно было сначала обнаружить конкретное нарушение функции мозга, характерное для больных, а затем искать гены, которые регулируют работу этой функции. В истории Гэлвинов этот подход связан с именем Роберта Фридмана, нейрофизиолога из Медицинского центра Университета Колорадо в Денвере. 

Ситуацию осложняло одно деликатное обстоятельство. С тех пор как мюнхенский психиатр Эмиль Крепелин впервые описал расстройство восприятия, позднее получившее название шизофрении, ученые так и не установили никаких конкретных нарушений функций мозга, характерных для этой болезни. Да, у пациентов с шизофренией в среднем чаще увеличены желудочки мозга, уменьшен гиппокамп и объем серого вещества в некоторых областях. Однако ни одно из этих изменений не встречается у всех больных и не позволяет надежно отличить шизофрению от других состояний. Поэтому анализа, по которому можно поставить диагноз, по-прежнему нет: психиатры, как и в XIX веке, ориентируются на сочетание симптомов и течение расстройства. 

Однако Фридману, кажется, удалось нащупать новый биомаркер. Отправной точкой для поисков стала так называемая сенсорная фильтрация — способность мозга ослаблять реакцию на повторяющиеся раздражители. 

В тестах функцию раздражителя выполняют два щелчка в наушниках с интервалом примерно в полсекунды. После каждого щелчка в мозге возникает серия электрических волн. Одна из них, положительная волна P50, появляется в среднем через 50 миллисекунд. В ходе опыта ученые сравнивают ее амплитуду после первого и второго щелчка. 

У большинства здоровых людей при повторном щелчке она становится заметно меньше: мозг уже распознал раздражитель и частично подавляет ответ на него. Такое ослабление реакции на повторяющийся раздражитель называют сенсорной фильтрацией. Она позволяет мозгу не уделять равное внимание повторяющимся стимулам и тем самым избегать сенсорной перегрузки. Именно благодаря этому мы не замечаем тиканье часов или прикосновение одежды к коже.

У больных братьев Гэлвин реакция на оба щелчка была почти идентичной. Сенсорная фильтрация явно не срабатывала. Они одинаково остро реагировали на оба раздражителя и вообще на любую повторящуюся стимуляцию, не только в лаборатории, но и в жизни. Например, одного из братьев доводило до бешенства едва слышное гудение вентилятора. Напрашивался вывод, что именно это нарушение могло приводить к развитию многих типичных симптомов шизофрении — от раздражительности до галлюцинаций. 

В опытах на животных Фридман выявил рецептор, предположительно участвующий в работе сенсорной фильтрации. Связанный с ним ген — CHRNA7 — уже был известен ученым, как и его расположение в геноме. Он кодирует одну из субъединиц альфа-7-никотинового ацетилхолинового рецептора, участвующего в передаче сигналов между нервными клетками. Оставалось проверить, связаны ли определенные варианты в этой области генома с повышенным риском развития шизофрении.

В январе 1997 года Маргарет Гэлвин, старшая из сестер, приехала со своим женихом в лабораторию Фридмана как раз в тот момент, когда его команда открывала шампанское. Накануне были опубликованы результаты исследования: нарушение подавления P50 удалось связать с областью пятнадцатой хромосомы, где расположен CHRNA7. Это еще не означало, что ученые нашли мутацию, вызывающую шизофрению, но выглядело как первая убедительная связь между измеримым сбоем в работе мозга и конкретным участком генома. «Значит ли это, что мне нельзя заводить детей?», — спросила Маргарет. Фридман успокоил ее: найденная связь не приговор, потому что риск развития такого сложного заболевания не может сводиться к одному гену. 

И он оказался прав. Последующие исследования показали, что ослабление сенсорной фильтрации встречается не только у пациентов с шизофренией, но и у здоровых людей. Поэтому этот показатель стали рассматривать как эндофенотип — наследуемую особенность работы нервной системы, которая сама по себе не является болезнью, но может указывать на повышенную психическую уязвимость. 

«Ген безумия» найден — или нет?

На этом одиссея образцов крови семьи Гэлвин могла бы завершиться. Но молекулярная генетика совершила новый скачок: современные технологии секвенирования позволили читать геном практически целиком, а не ориентироваться лишь по редким маркерам.

Делизи вновь достала старые пробирки из морозильной камеры. В начале 2010-х годов вместе с генетиком Стивеном Макдоно она запустила новый проект. Цель оставалась прежней: найти редкий генетический вариант, общий для всех заболевших членов семьи. И на этот раз она действительно наткнулась на кое-что интересное. 

У всех больных братьев нашли один и тот же вариант гена SHANK2. Этот ген кодирует один из белков синапса — контакта между нейронами. Белки SHANK работают на принимающей стороне возбуждающих синапсов: они собирают и удерживают вместе множество молекул, обеспечивающих передачу нервного сигнала. Найденный у братьев вариант регулирует как раз тот участок SHANK, через который белок связывается с рецепторами глутамата — главного возбуждающего нейромедиатора мозга. Нарушение передачи сигналов между нейронами выглядело правдоподобным биологическим механизмом психоза. 

В 2016 году Делизи сообщила новость семье. Отец, Дон Гэлвин, до этого дня не дожил. Двое больных братьев, Джим и Джо, тоже умерли от сердечной недостаточности, едва перешагнув пятидесятилетний рубеж. Восьмидесятилетней Мими, всю жизнь метавшейся между чувством вины и отрицанием, эта новость принесла запоздалое облегчение. В книге о Гэлвинах Колкер описывает этот момент почти как катарсис: мать реабилитирована, генетическая поломка найдена, наука торжествует.

В суровой научной реальности все оказалось куда прозаичнее. В обзорной статье 2022 года сама Делизи уточнила: измененный вариант SHANK2 был найден не только у больных братьев, но и у Мими, а позднее — и у одной из здоровых дочерей и ее ребенка. То есть у членов семьи, не страдавших ни шизофренией, ни другими психозами. При таком раскладе вариант SHANK2 можно считать в лучшем случае одним из факторов риска, но никак не главным «геном безумия».

Провал генетики

История с SHANK2 далеко не исключение. В разные годы с шизофренией пытались связать сотни генов, и открытие многих из них воспринималось как настоящий прорыв. Однако при дальнейшей проверке влияние отдельных вариантов оказывалось слабым, нестабильным или вообще не подтверждалось. Клинический психолог Джей Джозеф, много лет критикующий генетический подход в психиатрии, вообще назвал многолетнюю историю изучения семьи Гэлвинов самым подробно задокументированным провалом генетики. 

Статистически шизофрения действительно чаще встречается в отдельных семьях, однако само по себе это еще не доказывает наличия наследственности, подчеркивает Джозеф. Из поколения в поколение передаются не только гены, но и условия жизни, последствия ментальных травм и хронического стресса, а также деструктивные модели поведения. 

Обычно историю Гэлвинов преподносят как стерильный клинический случай: благополучная семья среднего класса стала жертвой жестокой генетической лотереи. Но за фасадом «дома мечты» на Хидден-Вэлли-роуд скрывалась другая реальность. Джим, один из старших братьев, годами совершал сексуальное насилие над младшими сестрами. Дональд, заболевший первым, в детстве подвергся домогательствам со стороны священника, близкого друга семьи. В доме царили физическое насилие, постоянные скандалы и унижения. Отец держал детей в страхе, изводя их вспышками гнева и тотальным контролем. Мими отчаянно пыталась поддерживать образ безупречной многодетной семьи.

Шестеро детей, у которых психоз так и не развился, вынесли из этого детства депрессии, посттравматические симптомы и глубокое чувство вины. Старшая дочь Маргарет рано покинула родительский дом и нашла приют у знакомой семьи в Денвере. Лишь много лет спустя она опубликовала свои дневники, рассказав о творившихся в доме ужасах. Ее младшая сестра Мэри получила стипендию в элитном интернате на Восточном побережье, уехала, сменила имя на Линдси и долгие годы пыталась справиться с пережитым при помощи психотерапии. У обеих есть дети, и ни у одного ребенка не развился психоз.

Широкой публике история семьи стала известна лишь в 2020 году, после выхода бестселлера Роберта Колкера «Что-то не так с Гэлвинами» (Hidden Valley Road). Резонанс был огромным: произведение назвали книгой года по версии New York Times, Washington Post, Wall Street Journal и Slate, а журнал People — книгой №1 года; она также вошла в список любимых книг Барака Обамы 2020 года, а Опра Уинфри назвала ее «захватывающей истинной историей американской семьи, которая читается как медицинский детектив». 

История Гэлвинов не исключает роли наследственности. Но показывает, что наследственная предрасположенность — это не только гены. Хотя образцы крови Гэлвинов до сих пор хранятся в биобанках, простого ответа, на который надеялись ученые, в них, возможно, никогда не было.