Почему одни переносят ОРВИ легко, а другие болеют долго — и что с этим делать

Для одних простуда — это легкое неудобство на пару дней, для других — неделя страданий с температурой, забитым носом и мучительным кашлем. Принято считать, что острота заболевания зависит прежде всего от агрессивности вируса и состояния иммунной системы. Однако новое исследование под руководством иммунобиолога Эллен Фоксман из Йельской школы медицины показывает: решающее значение может иметь состояние слизистой оболочки носа. Чем быстрее ее клетки распознают угрозу и запускают противовирусную защиту, тем легче переносится болезнь. 

Все решает интерферон

«Простуда» — собирательное название острых респираторных инфекций, которые могут быть вызваны десятками вирусов: риновирусов, коронавирусов, аденовирусов, вирусов парагриппа. При все разнообразии у них есть нечто общее: они передаются воздушно-капельным путем и попадают к нам в организм чаще всего через нос.

Вирусные частицы вылетают с микрокаплями изо рта больного при кашле или чихании, некоторое время висят в воздухе, как туман, а когда мы делаем вдох,  оседают у нас на назальном эпителии. Это слой клеток, покрытых слизью и снабженных ресничками, работает как первый барьер: задерживает частицы, механически выводит их наружу и одновременно запускает первую противовирусную реакцию. В идеале на этом этапе инфекция и должна быть остановлена — до того, как вирус успеет проникнуть глубже в дыхательные пути.

Чтобы детально изучить реакцию назального эпителия на вирус, исследователи вырастили в лаборатории ткань, максимально приближенную к настоящей слизистой оболочке носа. Из стволовых клеток носового эпителия здоровых доноров за четыре недели в питательной среде сформировалась сложная структура — с клетками, выделяющими слизь, и ресничками, которые продвигают ее по поверхности, очищая дыхательные пути. Затем ткань заразили риновирусом — главным возбудителем простуды — и с помощью одноклеточного РНК-секвенирования (single-cell RNA sequencing) проследили за реакцией тысяч клеток одновременно. Слизистая оболочка состоит из множества типов клеток, реагирующих на инфекцию по-своему. Если отслеживать реакцию ткани в целом, получается усредненная картина. Одноклеточное секвенирование позволяет увидеть, как ведет себя каждая клетка в отдельности: какие гены она активирует в ответ на вирус и в какой момент запускает противовирусную тревогу.

Благодаря одноклеточному РНК-секвенированию удалось установить, что реакция слизистой на проникновение риновируса развивается по одному из двух сценариев.

• Когда эпителий функционирует без помех, зараженные клетки почти мгновенно запускают интерфероновый ответ: начинают вырабатывать интерфероны, сигнальные белки, которые «предупреждают» соседние клетки и переводят их в противовирусный режим. Защита активируется не только в инфицированных, но и в окружающих, еще не затронутых клетках. При таком раннем ответе инфекция остается локальной: вирусу удается поразить менее 2% клеток. Эпителий подавляет риновирус на месте, собственными силами, еще до того, как в дело вступают клетки иммунной системы. Для человека это означает, что он может вообще не заметить инфекцию или перенести ее как легкий насморк.
• Когда исследователи заблокировали интерфероновую защиту с помощью ингибитора, чтобы заставить слизистую реагировать на вирус с запозданием, ситуация поменялась радикально: вирус распространился значительно шире, поразив около 30% клеток. Вместо интерферонового ответа, клетки начали массово вырабатывать провоспалительные цитокины и слизь. По сути слизистая решала ту же задачу — остановить вирус, но более грубым способом: через сильное воспаление, которое останавливало распространение инфекцию ценой нарушения нормальной работы дыхательных путей. Этот сценарий хорошо вписывается в клиническую картиной тяжелой простуды: заложенность носа, воспаление горла и выраженное недомогание. 

Почему интерфероновый ответ может опаздывать

Какой из двух сценариев реализуется, во многом зависит состояния носового эпителия в момент контакта с вирусом. Еще в работе 2018 года та же научная группа Эллен Фоксман установила, что у эпителиальных клеток дыхательных путей есть два конкурирующих режима защиты. Один — противовирусный: клетка распознает вирус и быстро запускает интерфероны и связанные с ними гены, которые подавляют размножение вируса и «предупреждают» соседние клетки. Другой — режим защиты от окислительного стресса, то есть повреждения клеток активными формами кислорода и другими агрессивными молекулами.

Самое важное: чем чаще слизистая оболочка подвергается воздействию табачного дыма и химических раздражителей, вызывающих окислительный стресс, тем активнее ей приходится задействовать программу детоксикации и восстановления в ушерб интерфероновой защите. Поэтому носовой эпителий, хронически испытывающий окислительный стресс, в критическй момент, скорее всего, отреагирует на проникновение вируса слабее и с запозданием. А значит, риск развития обширного воспаления и острых симптомов будет выше. 

Что мешает интерфероновому ответу

Слизистая носа устроена как многоуровневая система защиты. Слой слизи улавливает вирусные частицы; реснитчатые клетки непрерывно продвигают слизь с захваченными патогенами к глотке; а клетки эпителия, как показала работа Фоксман, способны обнаружить вирус и запустить интерфероновый ответ без помощи иммунной системы. Сбой на любом из этих уровней ослабляет защиту. Науке известно как минимум шесть факторов, способных вызвать такое нарушение.

1. Сигаретный дым

Курение — один из наиболее изученных факторов, которые ослабляют раннюю противовирусную защиту в слизистой носа. Сигаретный дым вызывает окислительный стресс в клетках эпителия и тем самым активирует транскрипционный фактор NRF2. Это белок-регулятор, который работает как внутриклеточный переключатель: переводит клетку в режим детоксикации и ремонта, активируя набор генов, которые помогают обезвреживать агрессивные молекулы и восстанавливать повреждения. При повышенной активности NRF2 интерфероновая реакция на вирус выражена слабее: клетки не могут эффективно бороться с вирусом, и он распространяется быстрее.

2. Вейпинг

Электронные сигареты, судя по исследованиям, воздействуют на назальный иммунитет даже сильнее, чем обычные. Ученые сравнили базовую экспрессию иммунных генов в назальном эпителии некурящих, курильщиков и вейперов. Выяснилось, что вейп не только вызывает окислительный стресс, переключая ресурсы клетки с противовирусной защиты на ремонт повреждений, но и напрямую влияет на экспрессию генов, связанных с защитными функциями. В назальном эпителии вейперов оказалось подавлено в шесть раз больше иммунных генов, чем у обычных курильщиков. 

В 2021 году та же исследовательская группа проверила, как это сказывается на реальном ответе на вирус. Некурящих, курильщиков и вейперов привили живой ослабленной вакциной от гриппа (LAIV), чтобы безопасно оценить иммунный ответ на вирусную инфекцию, и сравнили реакции слизистой оболочки носа. У вейперов оказался значительно снижен уровень ключевых противовирусных цитокинов — сигнальных белков, координирующих иммунный ответ. Снижение этих показателей означает, что слизистая вейпера хуже распознает вирус, медленнее поднимает тревогу и слабее координирует защиту, даже если эпителиальный барьер физически не поврежден.

3. Сухой воздух

Многочисленные исследования показывают, что сухой воздух замедляет так называемый мукоцилиарный транспорт. Реснички на поверхности слизистой начинают двигаться медленнее, слизь густеет, и механизм, который должен непрерывно сдвигать слизь с увязшими в ней вирусами к глотке, где они проглатываются и уничтожаются желудочной кислотой, начинает буксовать. В результате вирус, осевший на слизистой, дольше остается на месте, получает возможность закрепиться на клетках эпителия и проникнуть внутрь.

Но замедление транспорта — лишь часть проблемы. Еще в 2019 году ученые установили, что сухой воздух (при уровне влажности — 10–20%) снижает активность генов, которые клетки включают в ответ на вирус, чтобы блокировать его размножение и предупредить соседей. То есть подавляет экстренную интерфероновую реакцию, от которой, как показала работа Фоксман, зависит тяжесть поражения. 

Парадокс в том, что зимой мы чаще болеем не потому, что мерзнем, а потому, что греемся: центральное отопление пересушивает воздух в помещениях, снижая влажность до 20–25%. Оптимальной считается влажность 40–60% — в этом диапазоне слизь сохраняет текучесть, реснички эффективно выводят вирусные частицы, а клетки эпителия быстрее распознают угрозу и запускают интерфероновый ответ.

4. Холодный воздух

Если в помещении зимой зачастую слишком тепло, то на улице — слишком холодно. Морозный воздух, проходя через носовые ходы, снижает температуру в носовой полости до 33–35 °С. Исследования лаборатории Фоксман показали, что при такой температуре клетки дыхательных путей дают более слабый интерфероновый ответ, чем при 37 °С (это стандартная  температура внутренней среды организма, при которой клетки культивируют в лаборатории). 

В 2023 году обнаружилась еще одна проблема, связанная с холодным воздухом: при охлаждении слизистой носа замедляется секреция внеклеточных везикул — крошечных пузырьков, которые клетки выделяют в ответ на обнаружение вирусной РНК. Везикулы работают как ловушки: на их поверхности расположены те же рецепторы, что и на клетках, и вирус связывается с ними вместо того, чтобы заражать клетки. На холоде везикул выделяется меньше, и они хуже справляются с нейтрализацией вируса.

5. Мелкодисперсная пыль

В воздухе главные враги назального эпителия  — мелкодисперсные частицы размером менее 2,5 микрометра. Они достаточно малы, чтобы проникать глубоко в дыхательные пути и оседать на слизистой. Там они действуют по тому же механизму, что и сигаретный дым: вызывают окислительный стресс в клетках и подавляют интерфероновый ответ. Источником таких частиц может быть не только городской смог. Бытовая пыль тоже содержит мелкодисперсные частицы, а газовая плита и ароматические свечи активно производят их при горении.

6. Хронические заболевания дыхательных путей

При астме и хронических заболеваниях дыхательных путей типа риносинусита и обструктивной болезни легких интерфероновый ответ слизистой носа, как правило, тоже ослаблен. Судя по всему, именно поэтому обычная простуда в таких случаях чаще приводит к обострениям и осложнениям. Почему так происходит, пока не вполне понятно. Возможно, всему виной хроническое воспаление. Ответ на этот вопрос группа Фоксман рассчитывает получить в следующем исследовании.